Post on 17-Apr-2015
Interações Farmacológicas entre os
antiretrovirais e os imunosupressores
Fabio Luis Nascimento Nogui
Medico Infectologista
UNIFESP/EPMfabioluis@crt.saude.sp.gov.br
Imunosupressores utilizados em transplante Glicocorticóide Agentes antilinfoproliferativo
AzatioprinaMofetil de Micofenolato
Inibidores de calcineurinaCiclosporina ATacrolimus
Outros Anticorpos antilinfocitários policlonais Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT3)
Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2 Sirolimus
Interação entre Drogas
ARV inibidores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos)
ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↓ [imunosupressores] e podem provocar rejeição (lenta, levando dias a semanas)
IP: principal/e inibidores CYP3A4(componente do citocromo P-450), elevando os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via metabólica)
Interação entre Drogas Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo
(ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras;
Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo indutores, diminuindo os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus .
|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004
Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005
Glicocorticóides
Propriedades imunomoduladoras
Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos.
CE – metabolizados e podem induzir o CYP3A4Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995
Glicocorticóides
• CE e ARV:
da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP;
Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona;
Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co-administrado com ITRNN;
CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas, risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur.
De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003
Ciclosporina
Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2;
IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2 induzir CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.
Ciclosporina
Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t, independente de seu efeito imunosupressor
CSA A: absorção de IP;
In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.
Experiência Clínica
CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para CD8 e CD4 no subgrupo-não AIDS;
Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988
Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada;
Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995
4 relatos de casos e uma revisão de literatura relatam: incidência de aids significativa/e menor nos HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA
Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993
Experiência Clínica
Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer benefícios a longo prazo
Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total.
Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002
Interações Farmacocinéticas SQV x CSA:
s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 µg/L);
após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d cessaram os sintomas.
[SQV] foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA.
Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998
EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após
7d de iniciar EFZ 80 µg/.Tseng et al, AIDS 16 – 2002
TACROLIMUS (TAC)
Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;
IP inibem CYP3A e podem induzir níveis de TAC devido alterações metabólicas.
Mecanismo de ação:
Semelhantes a CSA;
Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.
Experiência Clínica
HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;
06 tx hepáticos (LTx) tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV);
4 tx renais (KTx) tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN;
Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002
Experiência Clínica
Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART;
KTx não houve alteração na dose de tacrolimus;
Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle;
Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido.
Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002
Interações Farmacocinéticas
Terapia combinada com SQV e RTV: ↑ tacrolimus >120x, podendo levar mais que 10 dias até sua normalização
NFV: baixo inibidor do CYP3A, qnd junto ao tacrolimus necessita reduzir dose do imunosupressor de 4mg 2x/d para 0.5mg a cada 3-5dias.
Análogos nucleosídeos (d4T, 3TC, DDI): excretados pelo rim, não eleva tacrolimus
SIROLIMUS
Mecanismo de Ação:
Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com outros imunossupressores;
Experiência Clínica e Interação Farmacocinética:
Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) significante elevação sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram NFV
IP/delavirdin inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus.
Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 -
1998
Azatioprina e MMF
Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV;
MMF reduz replicação do HIV in vitro
AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis.
Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998
MMF Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados;
Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos;
MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV);
MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente;
Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular;
MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina.
Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002
Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000
MMF
Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica
Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação M184V
Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e considerada
Associado aos análogos de timidina (AZT ou D4t) deve ser evitada pelo antagonismo entre eles
Experiência Clinica
Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs;
Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio 139 na 24ª sem);
Média de queda de CV 0,15 log na 24ª sem;
MMF 500 mg 2x/d declinio de CV 1.09 log;
Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana.
Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001
CONSIDERAÇÕES
Risco de toxicidade renal de alguns ARVs Txs de rejeição aguda
Hipóteses:
1. Problema farmacodinâmico de interação
2. Síndrome de reconstituição imune Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a
transplante de orgãos sólidos:
1. ABV e DDI para terapia ARV
2. Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como imunossupressores.
Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004
CONSIDERAÇÕES Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e tacrolimus) a
longo prazo na sobrevida do pcte, replicação viral e progressão da doença é desconhecido e deve ser estudado em estudos controlados e randomizados
Monitorização sistematica
Reduzir a CV
Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e farmacologistas