INSERÇÃO DE DIPEPTÍDEO ENTRE OS CÓDONS 69 E 70 DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV-1 DETECTADA EM PACIENTE DA REGIÃO DE MARÍLIA, ESTADO DE SÃO

PAULO, BRASIL: RELATO DE CASOTANIKAWA, A.A. 1,4; BARRETO, S.F.D. 1; ALHO, M.O. 1; ASSIS, R.C.F. 1; PENÇO, J.C.F. 2; SOUZA,

L.R.3; GROTTO, R.M.T. 1; PARDINI, M.I.M.C. 1,4 1Laboratório de Biologia Molecular, Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina, UNESP, Botucatu-SP, Brasil.2Hospital Regional de Assis, Assis-SP, Brasil.3Núcleo de Vigilância à Saúde, Marília-SP, Brasil. É a Dra. Lenice (MRG)?????Se for, está errado4Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Botucatu-SP, Brasil. 

OBJETIVO

O presente estudo teve como objetivo relatar a presença de uma variante HIV-1 com inserção de dois aminoácidos entre os códons

69 e 70 da TR, a qual foi identificada em um paciente HIV positivo em tratamento na cidade de Marília, Estado de São Paulo, Brasil.

RELATO

Paciente do sexo masculino, 16 anos, caucasiano e com exposição vertical ao

HIV-1 (subtipo F1). Tem histórico de carga viral (CV) e CD4+ desde 2002 e

nunca apresentou CV indetectável (< 50 cópias/mL). Último exame realizado

(quando??)indicou CV de 4,62 log e CD4+ de 234 cel/mm3. Até o presente

momento só realizou tratamento com ARVs da classe dos inibidores de TR

análogos de nucleosídeos e não análogos, incluindo zidovudina, didadosina e

efavirenz. Realizou exame de genotipagem (TRUGENE® HIV-1 Genotyping

Test) no Laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro de Botucatu,

Faculdade de Medicina (UNESP), um dos pontos executores da Rede Nacional

de Genotipagem (RENAGENO) do Ministério da Saúde, em julho de 2011. A

sequência obtida mostrou a inserção de dois aminoácidos entre os códons 69 e

70, além da mutação treonina/serina no códon 69. A mutação T69S foi seguida

das inserções Ser-Gly (SG) e/ou Ser-Ala (SA), sugerindo a presença de mais de

uma variante viral positiva para a mutação em questão. O perfil de mutação

incluiu as mutações A62V, K101P/Q, K103N, V106I, V179D/E, Y188L, T215Y no

gene da transcriptase reversa, além das mutações L10I e M36I na protease.

Não foi observada nenhuma resistência aos inibidores de protease. Em

contrapartida, aos inibidores de TR (ITRs) houve resistência a múltiplas drogas

pertencentes a esta classe.

A falha terapêutica às drogas antirretrovirais pode ocorrer por diversos fatores e um dos mais importantes é o desenvolvimento de

resistência aos medicamentos comumente utilizados na prática clínica. Há diferentes mecanismos envolvidos neste evento, sendo um

deles a inserção no códon 69 da TR. No entanto, sua participação na via de resistência aos ITRs análogos de nucleosídeos ainda é

controversa. A inserção de dois aminoácidos no códon 69, por si só, não confere resistência significativa aos ITRs, no entanto, quando

associada a substituições como T215Y e M41L ou L210W, pode ocasionar a emergência de variantes resistentes a múltiplos análogos

de nucleosídeos. O uso prolongado de AZT está relacionado com a presença destas inserções e padrões distintos de aminoácidos

inseridos (Ser-Ser, Ser-Ala ou Ser-Gly) podem conferir fenótipos de resistência aos ITRs sutilmente diferentes. Apesar da prevalência

relativamente baixa das inserções no códon 69, vírus carregando estas mutações frequentemente apresentam resistência de nível

moderado a alto, a todos os inibidores de TR análogos de nucleosídeos.

DISCUSSÃO

INTRODUÇÃO

A terapia antirretroviral dos indivíduos infectados pelo HIV é monitorada pela análise periódica da carga viral plasmática e o objetivo

principal é manter a supressão viral abaixo de 50 cópias/mL. No entanto, a capacidade do HIV-1 em desenvolver mutações de

resistência às drogas representa o principal obstáculo para a duração da efetividade da terapia anti-HIV-1. Substituições em ponto

de uma ou duas bases no gene da transcriptase reversa (TR) estão associadas com resistência aos inibidores desta enzima. Além

disso, já foi relatado que a resistência a múltiplos análogos nucleosídeos pode também ser resultante de diversas

inserções/mutações encontradas. A inserção de dois aminoácidos entre os resíduos 69 e 70 da TR do HIV-1 foi descrita em

pacientes sob uso prolongado da terapia com AZT, frequentemente junto com (ou seguida pela) administração de outros inibidores

nucleosídeos.

FIGURA 1: Eletroferograma da região gênomica da transcriptase-reversa do HIV-1, mostrando a inserção de dois aminoácidos entre o códon 69 e 70