Hormônioterapia na clínica de reprodução em cães

Hormonioterapia

• Fisiologia e endocrinologia da reprodução

• Efeitos colaterais

• Custo

• Eficácia

Fases do ciclo estral - cadelas

• Proestro

• Estro

• Diestro

• Anestro

Cio

Intervalo entre cios

PROESTRO - 3 A 21 DIAS

ESTRO - 6 A 9 DIAS

DIESTRO - 60 DIAS

ANESTRO- 120 DIAS

E

FSH P

Anestro Proestro Estro Diestro

LH

P

LH

E

FSH

P

LH

FSH

EE

FSH

LH

P

Controle populacional

Métodos

Contracepção:

Prevenção ou supressão do estro

Prevenção da gestação

Abortamento terapêutico

Prevenção ou supressão do estro

Progestágenos

• Ações gerais da Progesterona (P4):

Suprime atividade do miométrio

Estimula crescimento do endométrio

Estimula o crescimento mamário

“Feed-back” negativo sobre Prolactina

• Ações gerais da Progesterona (P4):

ação anti-androgênica

ação anti-estrogênica

ação anti-gonadotrófica

Ações sistêmicas da P4

Supressão adrenocortical

↑ GH e somatotropina: acromegalia

↑ concentrações de insulina

↑ depósito de gordura

↓ retenção de sódio

alterações dermatológicas (local aplicação): atrofia, alopécia,

despigmentação

↑ apetite, poliúria

Progestágenos como contraceptivos:

quando usar?

final anestro suprime retorno da atividade cíclica

início proestro Inibe ovulação

P4 ˂ 1 ng/mL

EFEITOS COLATERAIS DA PROGESTERONA

• Inibição da imunidade uterina

• HCE + contaminação bacteriana = Piometra

• Neoplasias mamárias

• Efeito sinérgico com os estrógenos

• Efeito antagônico da insulina Diabetes Mellitus

• Efeito teratogênico

• Masculinização de fetos fêmeas

Acetato de medroxiprogesterona

Acetato de megestrol

Proligestone

Acetato de Clormadinona

Acetato de Melengestrol

Progesterona

ACETATO DE MEGESTROL (P4 sintética)

•Único progestágeno liberado para animais (USA)

• Final Anestro: 0,55 mg/Kg/dia/32 dias (97% eficácia)

• Início Proestro: 2,2 mg/Kg/dia/8 dias (92% eficácia

nos 3 primeiros dias) maior incidência de piometra !!

Cadelas

50 mg/1mL : 2-3 mg/Kg/IM a cada 3-4 meses

ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA

(Promone-E® ; Provera®)

PROLIGESTONE

(Final anestro - Covinan®)

10-30 mg /Kg / SC / de 3 em 3 meses,

4 em 4 meses e depois

5 em 5 meses

* Linha ética

Progestágenos – outras indicações

Agressividade

Hipersexualidade em machos

Ninfomania

Anorexia psicogênica

Demarcação de território por gatos (“Urine

spraying“)

Prevenção ou supressão do estro

Andrógenos

ANDRÓGENOS

“feed-back” negativo sobre Eixo Hipotálamo - Hipófise

Influencia liberação de gonadotrofinas

EFEITOS COLATERAIS DOS ANDRÓGENOS

• Efeito teratogênico na fêmea gestante

• Hipertrofia de clitóris

• Comportamento de monta

• Seborréia

• Secreção vaginal / vaginite

• Não usar c/ doenças prévias de fígado / rim

• Fechamento precoce de epífises ósseas

MIBOLERONE (Cheque®)

• 16 vezes mais potente que P4 como atividade hormonal e 40 vezes mais potente que testosterona

Anestro Peso (Kg) mL0,5 - 12 0,313 - 23 0,624 - 45 1,2> 45 1,8 (dose máx)

Diariamente, por até 2 anos !

PROPIONATO DE TESTOSTERONA

110 mg/ 1X SEMANA / IM / 4-6 semanas

METILTESTOSTERONA

25 mg / 1x semana / IM / 4-6 semanas

Prevenção da gestação

Fases da gestação em cadelas

Fertilização Implantação Ossificaçãofetal Parto

0 21 45

AnamnesePalpação

30

US USRX

60-62

Embriogênese Organogênese Crescimento

• Alvo dos métodos

– Padrões hormonais que ocorrem no ciclo ovariano

• Princípios

– Drogas que impeçam a secreção de progesterona

– Drogas que bloqueiem a ação da progesterona

– Drogas embriotóxicas

– Drogas luteolíticas

INTERRUPÇÃO DE GESTAÇÃO

HIPOTÁLAMO ÚTERO PLACENTA

GnRH

LH

FSH

PRL

E

P

Inibidores de prolactina

Estrógenos

TUBA UTERINA

HIPÓFISE OVÁRIO

GlicocorticóidesProstaglandinasInibidores de síntese de progesterona

Isoquinolonas

ANTIPROGESTÁGENO

Antagonistas de GnRH

ANTAGONISTAS DE GnRH

• Modo de ação

– Diminuem a concentração de FSH e LH na circulação, induzindo luteólise, declínio de progesterona e interrupção da gestação

• Desvantagens

– Somente efetiva após 20 dia de gestação

– Droga cara e em pesquisas

ALCALÓIDES DE ERGOT

• Modo de ação– Inibem a secreção de prolactina pela estimulação

direta dos receptores de dopamina localizados na hipófise

– Ergotamina - Receptores 5HT e alfa dos vasos sanguíneos e útero

– Apresentam efeito luteolítico, tanto por via oral quanto parenteral

• Desvantagens– Efeitos colaterais como emese, inapetência e letargia– A cabergolina apresenta efeito similar, porém com

menores efeitos colaterais

GLICOCORTICÓIDES

• Modo de ação– Envolve os mecanismos normalmente iniciados pela

atividade adrenal fetal na ocasião do parto

– Aumento na prostaglandina endógena até níveis que são luteolíticos e ocitócicos

• Desvantagens – Administração prolongada (pelo menos 10 dias)

– Poliúria, polidpsia e polifagia

– Não se conhece o efeito dos glicocorticóides sobre gerações futuras

ABORTAMENTO COM CORTICOSTERÓIDES

• Dexametasona*: 0,2 mg /Kg / 3x dia / 5 dias e mais 5

dias c/ dose decrescente até zero (d30-45 gestação)

• Efeitos indesejáveis: anorexia, poliúria, polidipsia

PROSTAGLANDINAS

• Modo de ação

– Administrações repetidas e em quantidades suficientes

– Agem como agente luteolítico

– Atuam diretamente sobre o miométrio, causando contrações uterinas

• Desvantagens

– Efeito maior somente em gestações com mais de 35 dias

– Efeitos colaterais como salivação, vômito, diarréia, taquicardia, taquipnéia, ataxia, micção, ansiedade e dilatação das pupilas seguidas de constrição

– Cessar o tratamento no início da reabsorção ou da interrupção pode resultar em reabsorção ou interrupção incompletos, levando o restante da ninhada a termo

PGs Isoladamente (abortamento)

• Efeitos: contração miometrial e luteólise

• Cloprostenol (Ciosin®): 1-2,5 mg / Kg / SC / 48-48h

• Dinoprost (Lutalyse®) 10-100 mg / TID / Kg / SC / min 5

dias (após D30 gestação )

Cadelas US

DERIVADOS DO ESTRADIOL

• Modo de ação– Prevenção da implantação dos embriões– Impedem o transporte dos embriões nas tubas uterinas– Provoca um desequilíbrio importante no declínio da

relação estrogênio/progesterona

• Desvantagens– É necessário que a aplicação ocorra precocemente após a

cobertura, quando os oócitos ainda se encontram nas tubas uterinas (3º dia do cio até o 4º dia do diestro)

– Supressão da medula óssea, anemia aplástica, hiperplasia endometrial cística, ovários císticos, piometra, trombocitopenia, hemorragia e morte

ESTRÓGENOS: Prevenção da implantação

Cipionato de estradiol (ECP®):

Cadelas: 0,02 mg /Kg/ IM sem exceder 1 mg

Gatas: 0,25 mg / dose única / IM / até 2 a 3 dias após

cobertura

Benzoato de estradiol (RIC-BE®)

Cadelas: 0,20 mg / Kg / IM / sic

(Tsutsui et al., 2004)

EFEITOS COLATERAIS DOS ESTRÓGENOS

Aplasia medular: anemia / leucopenia

Piometra

Alterações de comportamento: proestro ou estro

prolongado e não fértil

Alterações na fertilidade futura

ESTRÓGENO

FALHA NA DIFERENCIAÇÃO DA “STEM CELL”

NÃO UTILIZAÇÃO DA ERITROPOIETINA PELAS CÉLS PRIMITIVAS

MATURAÇÃO DAS DEMAIS CÉLS DA MEDULA ÓSSSEA

EXAUSTÃO

PANCITOPENIA

HEMORRAGIAS CRÔNICAS

ANEMIAS / IMUNOSSUPRESSÃO

MORTE

ISOQUINOLONAS

• Modo de ação

– Bloqueiam a divisão celular (antimitóticos) do embrião

– Causam degeneração do embrião no período de implantação

• Desvantagens

– Efeitos colaterais: anorexia, perda de peso, vômitos, e perda de sangue pelo trato digestivo

AGLEPRISTONE– Substância ativa esteróide com atividade antiprogestágeno

– Forte afinidade por receptores de progesterona e de glicocorticóides

– Por via SC, atinge sua concentração máxima no organismo 2,5 dias após a última administração

– 80% da dose administrada são excretados durante 24 dias; a eliminação se faz de forma lenta, devido à lipofilia da droga

– 90% do total administrado é eliminado por via fecal, o que sugere que a droga seja metabolizada pelo ciclo entero-hepático

– 0,33 ml/ kg em duas aplicações com intervalo de 24 horas cada

– 95 % de eficácia

Manutenção da gestação

HIPOLUTEOIDISMO

Acetato de megestrol: 0,1 mg / Kg / 1x dia / até

60-62 dias gestação e interromper

Indução do estro / ovulação

Indução cio x indução ovulação

• Cio

– GnRH

– Cabergolina (5ug/kg/dia)

• Ovulação

– LH - 5–10 mg

– GnRH

Alterações diversas

Pseudociese

Piometra

Cistos ovarianos

Incontinência urinária

Pseudociese – gravidez psicológica

Anti-Prolactínicos

(Inibidores da Prolactina)

HIPOTÁLAMO

PROLACTINA

ADENOHIPÓFISE

(células lactotróficas)

INIBIDORES DA PROLACTINA

Prolactina

Fator luteotrófico primário

Inibidores da PRL

Prolactina

Corpo Lúteo

Progesterona

ANTI-PROLACTÍNICOS

Agonistas dopaminérgicos

• Cabergolina (Dostinex® e Galastop®)• Bromocriptina (Parlodel®)

Antagonistas da Serotonina

• Metergolina (Contralac®)

Anti-prolactínicos → Cadelas

• Cabergolina (Dostinex®, Galastop®): 5 mg / Kg / oral / 1x dia

• Bromocriptina (Parlodel®): 30-100µg / Kg / oral / 3x dia

• Metergolina (Contralac®): 100 µg /Kg / oral / 2x dia

• 5 a 10 dias

•Associados ou não a PGs para abortamentos

Bromocriptina Metergolina Cabergolina

Duração do

Pico de

atividade (hs)

4 2 6

Eficácia relativa

(referência

metergolina)

3,3 1 21

DE50 emese

(mg/Kg)

0,013 0,93 0,019

Dose média

eficaz (mg/Kg)0,02 0,02 0,005

EFICÁCIA COMPARATIVA DOS ANTI-PROLACTÍNICOS

(Fieni et al., 1998)

CABERGOLINA

Manipular em ácido acético 1%

Estabilidade por até 28 dias

(Mc Lean et al., 2007)

Piometra

PROSTAGLANDINAS

• 0.1 a 0.25 ug/kg de PGF2, SC, SID, 5 dias seguidos

• Antibiótico de amplo espectro

• Controle com ultra-sonografia

• Cuidado com refluxo para abdome e ruptura uterina

• Efeitos colaterais

– vômitos, diarréia, taquicardia, taquipnéia, ataxia,

Terapêutica anti-progestágenos

D1 D2 D8 D15

A A A A

A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SC

Terapêutica anti-progestágenos(aglepristone + cloprostenol)

D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D15

A A C C C C C A A

A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SCC= cloprostenol – estrumate 1ug/kg (0.04ml/kg) SC

Indução do parto

Após D58 da Gestação (cadela) - ?

AGLEPRISTONE → Indução parto

Aglepristone0,5 mL/Kg/SC

Início parto

4-6h

Final expulsão filhotes

24h 8h

Aglepristone0,5 mL/Kg/SC

Aglepristone (0,5 mL/Kg/SC)

+Ocitocina 2-2h (0,15 UI/Kg)

Ocitocina

ProduçãoNeurônios do hipotálamo

DespolarizaçãoLiberação da ocitocina para terminais nervosos do lobo posterior da hipófise onde é armazenada até sua liberação na corrente sanguínea

AçãoAumenta a permeabilidade ao sódio e cálcio das células do

miométrio causando contração

Ocitocina

• Doses baixas como 0.5 a 2 U são mais efetivas em aumentar a frequência e qualidade das contrações

• Doses iniciais de 0.1 U/Kg podem ser aumentadas até 2 U/Kg (sem nunca ultrapassar 20 U/kg para qualquer raça)

Efeitos colaterais da ocitocina

• Altas doses causam contrações hipertônicas que levam a:

• Ruptura uterina

• Separação placentária

• Morte fetal

• Constrição dos vasos umbilicais

• Vasodilatação e hipotensão materna

Outros alvos da ocitocina

• Células mioepiteliais – contrações – ejeção do leite

• Age como neurotransmissor do sistema nervoso central e tem importante papel em

• Comportamento materno

• Comportamento sexual

• Memória e aprendizado

• Mecanismos de tolerância e dependência

• Alimentação

• Regulação cardiovascular

• Termoregulação

Incontinência urinária

• Estriol – 1 mg – dia - ...

Cistos ovarianos

• É mesmo um cisto?

• hCG ou LH – 22 UI/kg – dia – 3 dias seguidos

• GnRH

Hipotireoidismo

Tratamento

• Iniciar com 0.02 mg/kg oral de L- Tiroxina a cada 12 horas

• Ajustar o medicamento conforme monitoramento

• Pode se manter um cão com 0.02 mg/kg uma vez ao dia

Aumentar qualidade espermática

Prostaglandinas

• 0,1 mg/kg (SC)

• Colher sêmen após 15 a 20 minutos

GnRH

• 3.3 ug/kg por semana durante 4 semanas

Hiperplasia benigna prostática

Finasteride

• Esteróide sintético inibidor da 5a-redutase

• Dose de 0.1–0.5 or 5 mg/kg

• PO cada 24 h por 16 semanas

Criptorquidismo

Criptorquidismo

• Localização

• Ética

• LH

• GnRH

Enfim.....

A vida, vista de uma maneira simplista e poética, é repleta de surpresas e

magia. Este fato é o que altera qualquer estado de dormência

hormonal.

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