Hiperamonemia devido à falta de carbamoil-fosfato-sintetase

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Módulo I - Subturma 4

Alunoso Thiago André Ferreira dos Anjoso Mariana Cabralo Marlos Alevy Brito de Melo

Hiperamonemia

Caracterizada pelo acúmulo de amônia no organismo, decorrente de distúrbios do ciclo da ureia.

Classificação:◦ Hereditária ou Primária

Deficiência enzimática no ciclo da ureia

◦ Adquirida ou Secundária Derivada de lesão que leva à falência hepática

Aspectos gerais

A carbamoil-fosfato-sintetase 1 é a enzima mais abundante na mitocôndria do fígado (mais que 20% da matriz proteica) e componente importante do ciclo da ureia - via metabólica hepática que metaboliza a amônia em um metabólito não tóxico (ureia) que é excretado na urina.

A “Doença da Deficiência de Carbamoil-fosfato-sintetase 1” é uma herança autossômica recessiva que se manifesta na infância por falta ou ausência da carbamoil-fosfato-sintetase 1, caracterizando-se por letargia, vômitos, ataques, alterações do tônus muscular, movimentos anormais dos olhos e, o mais importante, aumento de amônia sérica (ou hiperamonemia), podendo levar a encefalopatias e alcalose respiratória.

Outro ponto importante é o fato de essa deficiência apresentar dois tipos de acometimento: uma neonatal (de início precoce) que é letal e uma outra mais “crônica” (de início retardado).

Características clínicas

Conforme descrições, o tipo precoce pré-natal é manifestado durante as primeiras horas de vida com a presença de hipotermia, irritações, hipertonia em ondas crescentes de rigidez durante as primeiras 24 horas após a primeira amamentação e posteriores coma e morte.

Enquanto isso, o tipo “retardado” é descrito como sendo manifestado despercebidamente por apatia e baixo rendimento escolar, sendo mais perceptível apenas com o agravamento da situação do portador para as crises de vômito, dores abdominais leves, fraqueza muscular e posterior coma, podendo resultar em danos cerebrais irreversíveis.

Genes envolvidos

O gene para a produção da carbamoil-fosfato-sintetase é chamado CPS1 e está localizado no braço curto do cromossomo de número 2 nas coordenadas 2q34 e 2q35 (indicado pela linha vermelha).

Fontes de amônia no organismo

Metabolismo bacteriano do lúmen intestinal

Degradação oxidativa dos aminoácidos◦ renovação das proteínas celulares◦ dieta rica em proteínas◦ jejum severo / patologias

Rins (via glutamina / alanina capturadas)

Vias metabólicasCiclo da ureia

Vias metabólicasSíntese de Carbamoil Fosfato

(mitocôndria)

Vias metabólicasDefeito enzimático (mitocôndria)

Vias metabólicasDefeito enzimático (ciclo da

ureia)

Vias metabólicasDoenças e defeitos enzimáticos (ciclo da ureia)

Toxicidade da amôniaPode levar ao estado comatosoDepleção de ATP cerebral:

◦ o aumento da concentração de NH4+ ativa a glutamato desidrogenase

Diminuição da quantidade de alfa-cetoglutarato e de NADH para formar glutamato

Aumento do número de receptores do GABA (inibitório)

Aumento da produção de glutamina nos astrócitos

Hepatomegalia – sobrecarga do fígado

Tratamento

Dieta recomendada:◦Ingestão controlada de proteínas◦Suplementação dos aminoácidos

essenciais Arginina – condicionalmente essencial

Uso de compostos que capturam o nitrogênio dos aminoácidos e formam moléculas eliminadas na urina

Administração de ácidos aromáticos

Tratamento

Exemplos:◦ Benzoato ◦ Fenilacetato

Bibliografia

Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas, 5ªedição, Devlin, Thomas M.

Tratado de Fisiologia Médica. Arthur C. Guyton, John E. Hall 11ªEdição. Editora Elsevier, 2006.

Princípios de bioquímica. 2ª. Edição. Lehninger,A. L.; Nelson, D.L.; Cox, M.M. São Paulo. Ed. Sarvier, 1995

Bioquímica Básica. 3ª Edição. Anita Marzzoco, Bayardo B. Torres.

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