Post on 19-Mar-2020
RABDOMIOLISIS: PERSPECTIVAS DESDE LA GENÉTICA
GONZALO GUEVARA PARDO
MÉDICO GENETISTA
INCOGEM
DEFINICIÓN
Literalmente significadesintegración del músculo
estriado
Es una condición caracterizada pordolor, rigidez, calambres, debilidad,
inflamación y en consecuencialiberación del contenido sarcomérico
en el torrente sanguíneo
DEFINICIÓN
Puede conducir mioglobinuria (orinaoscura), alteraciones metabólicas(hipercalcemia, hipercalemia,hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidosis),arritmia cardiaca, cogulación sanguínea(CID), falla renal y hasta la muerte.
Liberación de electrolitos (calcio, potasio,fosfatos), urato, aldolasa, mioglobina, CK,LDH, aspartato transaminasa, ácidosorgánicos.
• Carnitine Metabolism Disorders
Carnitine palmitoyl transferase (CPT2) deficiency
VLCAD (very long chain acyl CoA deficiency)
• Adenosine monophosphate deaminase deficiency (AMPD)
• McArdle's disease (glycogen storage disease type 5)
• Malignant hyperthermia
• Phosphorylase kinase deficiency
• Duchenne muscular dystrophy
• 11-hydroxylase deficiency
RABDOMIOLISIS ASOCIADA A ENFERMEDADES HEREDITARIAS
Viral
Influenza (H1N1; A; B)
Coronavirus
Herpesvirus
HIV
Dengue
Parainfluenza
Varicella
West Nile encephalitis
Mononucleosis (Epstein-Barr)
Cytomegalovirus (CMV)
Coxsackie
RABDOMIOLISIS POR AGENTES INFECCIOSOS
RABDOMIOLISIS POR AGENTES INFECCIOSOS
• BACTERIAL
• Staphylococcus aureus
• Salmonella typhi
• Pseudomonas aeruginosa
• Mycoplasma pneumoniae
• Bacillus cereus
• Clostridium tetani
• E. coli
• Listeria monocytogenes
• Legionella pneumophila
• Tularemia
• Tetanus
• PROTOZOAN
• P. vivax (malaria)
• Crush injury
• Compartment syndrome
• Physical torture and abuse
• Exercise*
• Heat stroke
• High voltage electrical injury
• Lightning
• Elevated ambient temperature (heat exposure)
• Low ambient temperature (cold exposure)
RABDOMIOLISIS POR CAUSA DE TRAUMA
Ants (fire ants in particular)
Bees
Centipedes (cien pies)
Wasps
Scorpions
Snakes (hemotoxic and myotoxic snakes)
RABDOMIOLISIS POR VENENOS
Ethanol
Cocaine and other sympathomimetics
Anticholinergic agents
Sedatives and hypnotics
Metabolic poisons (cyanide, carbon monoxide)
Colchicine
Steroids
Zidovudine
Statins
Propofol (infusion)
Daptomycin
Sunitinib and Imatinib
Leflunomide
Serotonin syndrome
Neuroleptic malignant syndrome
RABDOMIOLISIS POR TÓXICOS
ELECTROLYTES
Hypokalemia
Hypernatremia
Hypocalcemia
Hypophosphatemia
FOOD
Quail ingestion (coturnism)
Mushrooms
Licorice
Red yeast rice (Monascus purpureus)
RABDOMIOLISIS POR CAUSAS MISCELÁNEAS
Endocrine
• Thyrotoxicosis
• Hyperaldosteronism
• DKA
Other
• Status asthmaticus
• Massage
• Polymyositis
• Dermatomyositis
• Neurosarcoidosis
• Sjögren's syndrome
RABDOMIOLISIS POR CAUSAS MISCELÁNEAS
Elevación de la CK 12-36horas después delejercicio (máximo 3-4 días)con normalización en lassiguientes semanas.
Incremento de la CK sinconsenso: 5, 10, 20 o aún50 veces del límitesuperior normal que variasegún la raza.
>1000 U/L. Más de 10.000U/L tiene significanciaclínica.
RABDOMIOLISIS POR EJERCICIO
RABDOMIOLISIS POR EJERCICIO
Más frecuente en hombres con mayores
masas musculares
Ejercicio repetitivomás allá de la fatiga
que puede serexacerbado por la
temperatura
Diagnóstico cuandose presenta dolor,
debilidad muscular, mioglobinuria e
hiperCKemia
Es la causa máscomún de rabdomiolisis no traumática
El ejercicio normal puede aumentar losniveles de CK en el plasma.
La rabdomiolisispor ejercicio o “hiper-CK-emia” sucede enindividuossometidos a un exceso súbito del ejercicio.
Incremento de cinco veces losnivelesbasales.
RABDOMIOLISIS POR EJERCICIO
RABDOMIOLISIS POR EJERCICIO
GENÉTICA?
INTENSISDAD
MODO
NUTRICIÓN
DURACIÓN
GCTGTATGACTAGAAGATCGAT
GCTGTATGACGAGAAGATCGAT
GCTGTATGACCAGAAGATCGAT
GCTGTATGACAAGAAGATCGAT
SNPPolimorfismos de nucleótido simple
ACTN3: ALFA-ACTININA 3
Polimorfismo: R577X(C>T) (rs1815739) arginina genotipos: RR/RX/XX, frecuencias dependen de la población estudiada.
ACTN3: ALFA-ACTININA 3
Localizada en el disco Z
Dominios de unión a la actina
Expresión excluisva en músculo estriado
Ayuda al anclaje de las fibras de actina
Contribuyen a la variación genética del desempeño y adapatación al ejercicio
ACTN3: ALFA-ACTININA 3
La deficiencia altera las propiedades elásticas del disco Z
Menor volumen muscular
Reemplazo por la ACTN2
Tres veces más susceptible a rabdomiolisis
ACTN3: ALFA-ACTININA 3
OBJETIVO: Investigar la influencia del polimorfismoACTN3 R577X sobre el daño muscular en atletas de ultra resistencia (37 Km de carrera de aventura).
METODOLOGÍA: genotipificación RR/RX/XX y mediciónen sangre de: mioglobina, CK, LDH, aspartato amino transferasa.
RESULTADOS: se observaron diferencias significativasentre el genotipo XX vs RR/RX en todas las medicionesde enzimas de daño muscular
CONCLUSIONES: los atletas con genotipo XXexperimentaron mayor daño tisular en carreras deultra resistencia, sugiriendo que la deficiencia deactinina 3 predispone a la rabdomiolisis..
MYLK: QUINASA DE LA CADENA LIVIANA DE MIOSINA
MYLK: QUINASA DE LA CADENA LIVIANA DE MIOSINA
QUINASA DE LA CADENA LIVIANA DE MIOSINADEPENDIENTE DEL CALCIO.
REGULA LA INTERACCIÓN ACTINA –MIOSINA.
INVOLUCRADA EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
SE HAN DESCRITO DOS POLIMORFISMOS ASOCIADOS CONEL DAÑO MUSCULAR INDUCIDO POR EL EJERCICIO: 49 (C>T)(rs2700352) Y 37885 (C>A)(rs28497577): AUMENTO DEMARCADORES DE DAÑO COMO CK Y MIOGLOBINA.
CINCO VECES EL RIESGO DE RABDOMIOLISIS
MYLK: QUINASA DE LA CADENA LIVIANA DE MIOSINA
Hipótesis
• Se sugiere que los polimorfismos en MYLK alteran la función de fosforilaciónde la cadena liviana de la miosina disminuyendo su capacidad de fuerza yresistencia, por consiguiente susceptibilidad al daño muscular.
Metodología
• Se estudió el polimorfismo C37885A (ProxHis) en maratonistasmidiendo la concentración de mioglobina en el suero.
Conclusión
• Los homocigotos CC mostraron mayores niveles de mioglobina en plasma y disminución de la fuerza muscular pos ejercicio que los genotipos CA/AA.
CREATINA QUINASA (CK)
Enzima dependiente de ATP que fosforila la creatina.
• La fracción muscular se localiza específicamenteen la línea M del sarcómero y en el retículosarcoplasmático.
Se libera a la circulación durante la contracciónmuscular.
• Polimorfismo (SNP) 3´ UTR, Nco1 (A>G),(rs1803285), puede afectar su expresión.
OBJETIVO
• Buscar variantes en la secuencia del genoma que influyan en los niveles de CK y LDH.
METODOLOGÍA
• Estudio de GWAS con más de 28 millones de variantes (SNPs) de la poblaciónde Islandia. 63.159 individuos con mediciones plasmáticas de CK y 98.585 paraLDH.
RESULTADOS
• 13 variantes (SNPs) asociadas con los niveles de CK y 16 con LDH, localizadasen genes CK, LDH, involucrados en la función muscular ANO5 y otras en genes de la respuesta inmune e inflamación.
OTROS GENES
• Citoquinas proinflamatorias: IL1a, IL1b, FNT.
• Citoquinas antiinflamatorias: IL10, IL4, IL13.
• Ubiquitina proteasoma: E1, E3 ligasas.
• Quimoquinas: CCL2.
• Remodelamiento muscular: IGF1, IGF2.
OBJETIVO: Por qué algunos individuos hacen rabdomiolisis mientras otros no sometidos al mismo estres del ejercicio?. Varios SNPs, de forma individual, se asociancon los niveles de CK. Evaluar la influencia de multiples SNPs sobre los niveles de CK en atletas durante la maratón.
METODOLOGÍA: Se definió un puntaje genotipico según la literatura. Se dividió en dos grupos, bajos respondedores y altos respondedores para CK.
RESULTADOS: bajos respondedores presentaron más bajos niveles de CK y mioglobinarespecto a los altos respondedores de forma significativa.
<400 UI/L
>400 UI/L
CONCLUSIÓN
• Los maratonistas con baja respuesta de CK mostraron un perfilpoligénico favorable que los corredores con altas concentraciones deCK en el plasma.
• Lo cual sugiere un papel significativo de los polimorfismos en losniveles de daño del músculo por ejercicio y rabdomiolisis.
• Otros polimorfismos, además del entrenamiento, condicionesambientales, dieta y medicamentos, pueden influir en lasconcentraciones de CK después del daño por ejercicio.
CONCLUSIONES GENERALES• La rabdomiolisis es una entidad multifactorial sub-
diagnosticada
• No existen criterios claros de diagnóstico pero la elevación de CK es el punto central
1
Causas
• Cuál es la línea divisoria entre elevación normal y patolólogica?
• Diferencias interindividuales
• Base genética.
2
Clínica
• Genes involucrados en la fase de daño y en la fase de recuperación muscular
• Variaciones de nucleótidos simples (SNPs) asociados con marcadores de daño muscular.
• Se podrían distinguir individuos en riesgo
• Se requieren estudios en la población Colombiana.
3
Genética
GRACIAS