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Fundamentals of
Medicinal Chemistry
Fundamentals Fundamentals ofof
Medicinal Medicinal ChemistryChemistry
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer 2010
““......historyhistory suggestssuggests drugdrug
discoverydiscovery is is artart as as wellwell as as
sciencescience andand reliesrelies heavilyheavily onon
thethe skillskill ofof experiencedexperienced
drugdrug huntershunters......““
((C&ENC&EN, , JuneJune 19, 2006)19, 2006)
O fármaco…
ÉÉ o o ffáármacormaco formuladoformulado galenicamentegalenicamente……áácidocido acetilsalicacetilsalicíílicolico
O que é um fármaco ?• Fármaco…
– É uma substância orgânica (> 99%) com propriedadesfarmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar o estado de Saúde;
– Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico; – Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses
baixas, usado por oral em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular,
ligações-H;
– Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);– Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);– Tem aplicação médica segura & inovadora (?);
• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da
O O processoprocesso do do desenvolvimentodesenvolvimento de de novosnovos ffáármacosrmacos éé complexocomplexo…
AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida……
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
……osos ffáármacosrmacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!!
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A.
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
é a disciplina que estuda os aspectos relacionados
à descoberta, invenção e preparação de
substâncias bioativas,de interesse terapêutico,
i.e. fármacos.
Estuda os fatores moleculares do modo de açãodos fármacos, incluindo a compreensão
da relação entre a estrutura química e a atividade
terapêutica, absorção, distribuição,
metabolismo, eliminação e toxicidade.Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem., 31., 31, 747 (1996), 747 (1996)
Chemistry and Human Health Division (VII)Chemistry and Human Health Division (VII)
Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.IUPAC
http://www.iupac.org
Definição:
A A QuQuíímicamica MedicinalMedicinal éé umauma disciplinadisciplina chavechave, de vital , de vital importânciaimportância parapara aa
indindúústriastria farmacêuticafarmacêutica. Os . Os QuQuíímicosmicos MedicinaisMedicinais participamparticipam do do processoprocesso
dada descobertadescoberta de de novosnovos ffáármacosrmacos e e solucionamsolucionam problemasproblemas relacionadosrelacionados
àà otimizaotimizaççãoão das das propriedadespropriedades farmacolfarmacolóógicasgicas das das molmolééculasculas. . C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163
Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121
O berço da Química MedicinalStovarsol
CAS 97-44-9
Ernest Fourneau1872-1949
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Institut Pasteur (1887)
AsOOH
OH
NH
O
H3C
OH
19111911--1944 1944 –– J. J. TrTrééfoufouëëll, , ThTh. . TrTrééfoufouëëll, , G. Benoit, D. Bovet, F. G. Benoit, D. Bovet, F. NittiNitti
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)
ProntosilProntosil rubrumrubrum((sulfonamidassulfonamidas))
Curare: SARCurare: SAR Daniel Bovet 1907-1992
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina
1957
eliezer 2010
Prof. Alfred Burger(1904-2000)
University of VirginiaEUA
1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceuticalChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry
““An EditorAn Editor’’s Commentary on the Birth of a Journals Commentary on the Birth of a Journal””J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66
1978 1978 -- GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline criacria com ACS o com ACS o ““Alfred Burger AwardAlfred Burger Award”” emem QuQuíímicamica MedicinalMedicinalT. Y. T. Y. ShenShen -- inventor inventor dada indometacinaindometacina
eliezer 2010
A evolução da
2025202519501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000
Produtos naturais
Farmacologia
Síntese orgânica
Métodos físicos
Bioquímica
Físico-química orgânica
Biofísica
Química computacional
Biologia
molecular
Biotecnologia
Bases do planejamento racional
QuQuíímicamica combinatcombinatóóriaria
HTS HTS
Genoma/proteomaGenoma/proteoma
RobRobóóticatica
NanotecnologiaNanotecnologia
AAS
penicilinapropranolol
cimetidina aciclovir
lovastatina
celecoxibe
Adaptado de F. King
imatinibe
captopril
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M.
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915
Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919
Robert Robert KochKoch18431843--19101910
19021902 19051905
19081908P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : scientificscientific principlesprinciples,,
methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445
Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !
Sune K. BergstrSune K. Bergströömm
Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
John R. VaneJohn R. Vane
Os fOs fáármacos rmacos e o Nobel !e o Nobel !
1982 – AAS
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
O
O CH3
O
OH
19821982
(1916(1916--2004)2004)
(1934(1934--
(1927(1927--2004)2004)
ProstaglandinaProstaglandina FF22αα
196 pesquisadores 196 pesquisadores
ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio
Nobel de Medicina Nobel de Medicina
(1901(1901--2010)2010)
http://nobelprize.org
Os fOs fáármacos rmacos
e o Nobel !e o Nobel !
Alexander FlemingAlexander Fleming
Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey
18811881--19551955
19061906--1979197918981898--19681968
19451945
““for for theirtheir discoveriesdiscoveries ofof importantimportant principlesprinciples for for drugdrug treatmenttreatment" "
James W. BlackJames W. Black(1924(1924--2009)2009)
InterInter--aliaalia: Propranolol, : Propranolol, cimetidinacimetidina, ,
azatioprinaazatioprina, , alopurinolalopurinol, , trimetoprimtrimetoprim, ,
acicloviraciclovir (AZT)(AZT)
19881988
George HitchingsGeorge Hitchings(1905(1905--1998)1998)
Gertrude B. ElionGertrude B. Elion(1918(1918--1999)1999)
the essence of synthetic organic the essence of synthetic organic chemistry and the gateway to myriad chemistry and the gateway to myriad
compounds of value to medicine, compounds of value to medicine, agriculture and electronicsagriculture and electronics
EiEi--ichiichi NegishiNegishi(1935(1935--)) Richard F. HeckRichard F. Heck
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2010
(1931(1931--))
Akira SuzukiAkira Suzuki(1930(1930--))
"for palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis".
Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !
20102010
Severo OchoaSevero Ochoa(1905(1905--1993)1993)
Arthur KornbergArthur Kornberg(1918(1918--2007)2007)
PrêmioPrêmio Nobel deNobel deFisiologia/MedicinaFisiologia/Medicina
19591959
eliezer 2010eliezer 2010
“for their discovery of the mechanisms in thebiological synthesis of RNA and DNA”
Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !
A. Kornberg, Science & medicine at the millenium, Braz J Med Biol Res 1997, 30, 1379
PrêmioPrêmio Nobel, 1959Nobel, 1959
Arthur KornbergArthur Kornberg19181918--20072007 “Much of life can be understood in rational terms if
expressed in the language of chemistry... the
historical roots of chemistry and biologyare intertwined in many places…
Pharmaceutical chemistry was until
recently the bastion of organic chemistry…
in the search for alternative or superior
drugs for the treatment of various diseases...”
Biochemistry 1987, 26, 6888-6891
University of Stanford
eliezer 2010eliezer 2010
EJB5
Slide 20
EJB5 Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia.Eliezer J. Barreiro; 4/3/2010
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento gica no planejamento racionalracional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A.
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
O
N
OH
CH3
HO
OCH3H3CO
H3CO
NH
O CH3
O
OCH3
N
HN
H3CO
H3CO
OCH3
OH
CH3
H
H
N
O
H
H3CO
H3CO
H
O
NH
N
N
CH3
H3C
O O
PilocarpinaEmetinaEmetina18171817
morfinamorfinaColcichinaColcichina
1820182018061806
CH3
CH3
O
O
H3CCH3
N
atropina
EstriquininaEstriquinina
18171817
huperzinahuperzina--AA
eliezer 2007
3
FFáármacosrmacos
ProdutosProdutos NaturaisNaturais
SintSintééticosticos (comb.)(comb.)
Propriedades estruturais e a atividadePropriedades estruturais e a atividade
MAO
1
5
5-Hidroxitriptamina
NH
NH2
HO
NH
NH2
HOO
H
NH
HOO
OH
MAOO
Ácido 3-indolilacético
Compostos Alucinogênicos
IndolilalquilaminasIndolilalquilaminas
VirolaVirola sppspp
MAO
1
5N
H
NH2
HO
SerotoninaSerotonina
ÍÍndiosndios & & indindóóisisVirolasVirolas amazônicasamazônicas
N-dietilamino
N-dimetilamino
55--hidrhidróóxitriptaminaxitriptamina
INDOLINDOL
NH
H3CO
N
CH3
CH3
NH
H3CO
N
CH3
CH3
5
1947 1947 -- Daniel BovetDaniel BovetInst. Superior de Inst. Superior de SaSaúúdede
Roma, ITRoma, ITPrêmioPrêmio Nobel 1957Nobel 1957
Chondrodendron_tomentosum
Loganiaceae
(urari)Estrutura: King, 1935
Institute PasteurInstitute PasteurClaude Bernard (1851)Claude Bernard (1851)
Bloqueadores ganglionaresBloqueadores ganglionares
O
HO
OH
N
CH3
Papaver somniferum
O
H3CO
OH
N
CH3
N
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO
Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos(papaverina 0,2%)
14931493--1541 1541 Marco Polo (Marco Polo (VenezaVeneza) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ÓÓpio pio
18061806⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich Friedrich SertSertüürnerrner isola aisola a
morfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ hipnohipno--analgesiaanalgesia1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon
opiateopiate effectseffects werewere receptor receptor mediatedmediated
SubSub--tipos de receptores centrais: tipos de receptores centrais: δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ P. W. Schiller, P. W. Schiller, ProgrProgr. Med. . Med. ChemChem.. 19911991, 28, , 28, 301301
morfinamorfina
codecodeíínene
papaverinapapaverina analgesia central; tolerância; analgesia central; tolerância; dependência qudependência quíímica; mica; ssííndrome de abstinênciandrome de abstinência
Stripteasemolecular
ProdutoProduto natural natural comocomo protprotóótipotipo
Domesticando produtos naturais
O
CH3N
H
H3CO OH N
HON
H
HH2C
H3CO
N
CH3
O
OCH3
NH
N
HO
CF3
CF3
Streptease molecular
Domesticando produtos naturais
mefloquina
quinina
1970 – WRI US Army
SM
N
H
H
O
H
N
CF3
F3C
H
2
8
N
H
H
H O
28
H
N
CF3
CF3
ProteProteççãoão
estestééricarica
SSíítio tio softsoftSSíítio tio softsoft
Single dose
N
HONH
CF3
CF3
8
2
SSíítio tio softsoft = efeito de 1= efeito de 1ªª passagempassagem
ProdutosProdutos naturaisnaturais com com propriedadespropriedades antianti--câncercâncer
CâncerCâncer
NH
N
HO
N
N
O
HOH
H
O
CH3
OO
CH3
O
O CH3
O
CH3
CH3
CH3
vinc ristina R = Hvimblastina R = CHO
E. Wenkert, 1955
Inibidor mitótico ( metafase)
VincaVinca sp.sp.
AlcalAlcalóóides ides bisbis--indindóólicoslicos
Alcalóides
CâncerCâncerCatharanthus roseus
O
H3C
CH3CH3
OOCH3OH
OOH
OHO
O
N
OHH
O
OO
H3C
O
CH3
Res. Triangle Park, 1967Res. Triangle Park, 1967
M. E. Wall & M. C. M. E. Wall & M. C. WaniWani
1996 1996 -- National Cancer Institute National Cancer Institute Award of Recognition Award of Recognition
M. C. M. C. WaniWani etet al.,al., J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. 1971, 93, 2325 . Soc. 1971, 93, 2325
CâncerCâncer
M. E. Wall,,M. E. Wall,,““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,D. D. LednicerLednicer, vol.3, ACS, 1993,, vol.3, ACS, 1993,
pp. 327pp. 327--348348
Taxus bacatta
NH
O
R1
OH
O
O
H3C
OH
OBz
H
OH
OAcO
O
OR2
CH3
7
42
13
10
hidroxi em α ativo
aminoésteres,ésteres, epímero,
desoxi: ativos
anel oxetano aberto: inativoOH, H: inativo2-benziloxi essencial
anel A: essencial
ésteres, desoxi: ativo
OH, COCH3:
inativoésteres ativos
in vivo, mas não in vitro
grupo arila
essencial
grupos lipofilicos e
hidrofílicos: ativos
Taxol (taxus brevifolia) (Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb, 1992)
Cancer de mama,Pulmão ,cérebro,
garganta
(uso: parenteral)
Toxicidade: Medula ósseaNeutropenia
Taxotere (R2= H, R1= OBu)Análogo sintético do taxol
(R1= Ph, R2= Ac)
CâncerCâncer
SAR dos SAR dos taxtaxóóidesides
Baixa biodisponibilidade
“Natural Compounds in Cancer Therapy: PromisingNontoxic Antitumor Agents from Plants and Other
Natural Sources”, J. Boik, Medical Press, Princeton, 2001.
Análogo semi-sintético
Via fermentativa bacteriana,ativo em células taxano-R
A Conlin, M Fornier, C Hudiis, S Kar, P. Kirkpatrick,Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 953
N
NH
O
HO
N
O
H3C
O
N
N
AZIDA
ribose
timina
3
ZIDOVUDINA
N
NH
O
HO
HO
O
H3C
O
TIMIDINA
AZT
Primeiro anti-HIV inibidorda transcriptase-reversa
ZiconotidoC102 H172 N36 O32 S7
Conus magus
1980 1980 -- Michael McIntosh & Michael McIntosh & BaldomeroBaldomero OliveraOlivera
FDA FDA emem 28/12/2004; 28/12/2004; EurEur Comm. Comm. emem 22/02/200522/02/2005UsoUso intratecalintratecal
AntagonistaAntagonista de de canaiscanais CaCa++++ voltagemvoltagem dependentesdependentes tipotipo--N N
ÉÉlan Co.lan Co.
A A corridacorrida porpor novas novas molmolééculasculas……
eliezer 2010
Ewan J T Chrystal (Editor), Ewan J T Chrystal (Editor), Stephen K Wrigley (Editor), Stephen K Wrigley (Editor), Robert Thomas (Editor), Robert Thomas (Editor), Neville Nicholson (Editor), Neville Nicholson (Editor), Martin Hayes (Editor) Martin Hayes (Editor)
Antony D Buss (Editor)Antony D Buss (Editor)
diosgenina
progesteronaprogesterona
Dioscorea mexicana Scheidw
RE Marker, Sterols. CXIII. Sapogenins. XLII. The conversion of
the sapogenins to pregnenolones". J. Am. Chem. Soc., 62
3350–3352 (1940); P Lehmann, A Bolivar, R Quintero,
Russell E. Marker - Pioneer of the Mexican steroid industry,
J. Chem. Ed., 50, 195–9 (1973).
Carl Carl DjerassiDjerassi
eliezer 2010
Laboratorios Syntex SA
1902-1995
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A.
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
Os Os ffáármacosrmacos atuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...
... os ... os biorreceptoresbiorreceptores..
EstimaEstima--sese queque hojehoje sejamsejam 483483* *
osos alvosalvos--terapêuticosterapêuticos envolvidosenvolvidosnana respostaresposta de de todostodos osos ffáármacosrmacos
queque totalizamtotalizam 12041204 molmolééculasculas..&&
* J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975; J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;& J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.
NRDD 2002, 1, 727NRDD 2002, 1, 727
A A maioriamaioria dos dos biorreceptoresbiorreceptores dos dos ffáármacosrmacoscontemporâneoscontemporâneos sãosão enzimasenzimas ……
O O O O O O O O ““““““““alfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabeto”””””””” protêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêico ........................
ProteProteíínasnas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , liplipíídeosdeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--áácidoscidosessenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
A importância das A importância das ““ligaligaççõesões”” frfráágeis...geis...
““ligaligaççõesões””
de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A Linus Pauling, 1939
… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !
São conhecidos São conhecidos caca. 19 milhões de compostos orgânicos. 19 milhões de compostos orgânicos(300(300--500 Da)500 Da)
Sítio de reconhecimento molecular
BiorreceptorBiorreceptor
FFáármacormaco
Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico
PDE4D - 1MKD
328 resíduos
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 2.90 Å
PDE4B - 1F0J
351 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Estruturas cristalogrEstruturas cristalográáficas disponficas disponííveis no PDBveis no PDB
Efeitos estruturais
H3C-O-HH-O-H H3C-CH2-O-H
Como Como atuaatua o o áálcoollcool ??Dose !Dose ! canaiscanais iônicosiônicos = = GABAGABAAA;;
mmetanoletanol etanoletanol
Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915
Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919
19021902
19081908
P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: :
scientificscientific principlesprinciples,,
methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445
macrobiomolmacrobiomolééculacula
baseado no sbaseado no síítio detio dereconhecimento reconhecimento
BSRMBSRM
BLBL--AAAA
baseado no ligantebaseado no ligante/ an/ anáálogologo--ativoativo
micromolmicromolééculacula
PlanejamentoPlanejamentoracionalracional
E. Fischer, Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1890, 23, 799
O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N H
δδδδ+
δδδδ-
N
O
N
H
δδδδ-
δδδδ+
N
HH
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+δδδδ-
H
O
H
δδδδ+δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
N H O
δδδδ+
δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
Tipos de interaTipos de interaçções ões FF--BrBr
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol
∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
CargaCarga--dipolodipolo
DipoloDipolo--dipolodipolo
CargaCarga--dipolodipoloinduzidoinduzido
Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo
Dispersão (Van der Dispersão (Van der WaalsWaals))
LigaLigaççãoão--HH
doadordoador
aceptoraceptor
NNíívelvel hierhieráárquicorquico dada descridescriççãoão dada complementaridadecomplementaridade FF--RR
ComplicadoresComplicadores::•• EncaixeEncaixe--induzidoinduzido
•• ConformaConformaççãoão bioativabioativa•• InibiInibiççãoão alostalostéérica/ortostrica/ortostééricarica
N
NO
H3C
Cl
A. Christopoulos, Nature Rev Drug Discov 2002, 1, 198
G-protein-coupled receptors
Inter-alia: GABAA,B,C R, GlyR, nAChR, NMDAR, P2XR, AR, α1,2A,2B,
βR, D1,2R, ETA1, mGLUR, CXCR3, CXCR4, 5-HT, NK1, M1-M5
Inibição alostérica (>1990)
MaravirocMaraviroc
DA Price et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4633
CCR5 farmacóforo
(2007 [US] / 2009 [BR])(2007 [US] / 2009 [BR])
Fase farmacocinFase farmacocinééticatica
((PKPK))
BiofaseBiofase
BiorreceptorBiorreceptor
Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
((PDPD))
Efeito terapêuticoEfeito terapêutico
As fases da ação dos fármacos….
PosologiaPosologia
W. W. XieXie & R. M. Evans, & R. M. Evans, DrugDrug Discovery Discovery
TodayToday 2002, 2002, 77, 509, 509--515515
Animal transgênico com mesmo perfil de resposta Animal transgênico com mesmo perfil de resposta àà aaçção de ão de
ffáármacos que humanos. Possui rmacos que humanos. Possui CYP3A CYP3A isoenzimasisoenzimas ((xenoxeno--sensorsensor) )
que permite o estudo de interaque permite o estudo de interaçções de fões de fáármacos, simulando o rmacos, simulando o
estudo em humanos.estudo em humanos.
P. Erhardt, Medicinal Chemistry in the new Millennium. A Glance into the Future, Pure Appl. Chem. 2002, 74, 703.P. P. ErhardtErhardt, Medicinal , Medicinal ChemistryChemistry in in thethe newnew Millennium. A Millennium. A GlanceGlance intointo thethe Future, Future, PurePure ApplAppl. . ChemChem. 2002, . 2002, 7474, 703., 703.
HumanizedHumanized mouse mouse modelmodel HomologyHomology modelingmodeling ofof ratrat andand
humanhuman CYP 2D CYP 2D isoformsisoforms andand
computacional computacional rationalizationrationalization
ofof experimental experimental ligandligand--bindingbinding
specifitiesspecifities, NPE , NPE VermeulenVermeulen etet al.al., ,
J. Med. J. Med. ChemChem.. 2003, 2003, 4646, 74, 74
(Adaptado de Hugo Kubinyi 2002)
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M.
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
1924-2010 –Sir James W. Black
Premio Nobel 1988
O NH
CH3
OH
CH3
ICI, Inglaterra (1965)
Propranolol (InderalR)
eliezer 2010
A invenção do propranolol
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577
James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"
O NH
CH3
CH3
propranolol1964
OH
HO
HO
HN
CH3
OH
R
adrenalina
HO
HO
HN
OH
CH3
CH3
isoprenalina / isoproterenol
Cl
Cl
HN
OH
CH3
CH3
1958 - DCI-bloquedor
pilocarpinapilocarpinapilocarpina
eliezer 2010
A invenção do propranolol
J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.Pharm. Policy LawPharm. Policy Law. . 11, 85, 85––92 (1999).92 (1999).
Sir James W. Black: drug hunter
PrêmioPrêmio Nobel de Nobel de MedicinaMedicina19881988
James Whyte BlackJames Whyte Black19241924--20102010
eliezer 2010
[R [R GanellinGanellin & W Duncan,& W Duncan, NatureNature 20102010, , 464464, 1292], 1292]
N
HN
CH3
SN
N
NCH3
CN
H H
CimetidinaCimetidina
Inventor de molInventor de molééculas mculas máágicas & inovadorasgicas & inovadoras
(Inova(Inovaçções terapêuticas)ões terapêuticas)
N
HN CH3
SN
N
NCH3
CN
H H
NO
O
nitro
H2N
O
NH2
uréia
H2N
NH
NH2
amidinaN
HN NH2
NH
N NH2
histamina Fragmentos molecularesFragmentos moleculares
δδ
AgonistaAgonista naturalnatural
AnAnáálogo ativologo ativo
PropriedadesPropriedadesestruturaisestruturais
Abordagem FisiolAbordagem Fisiolóógicagica
RetroRetro--dissecadissecaçção ão molecularmolecular
CC1010HH1616NN66SSPM: 252,1PM: 252,1
tautomêrostautomêros
ururééiaia
InteraInteraççõesõesfrfráágeisgeis
Considering the vast size of chemical Considering the vast size of chemical
space to be explored,* it is not surprising space to be explored,* it is not surprising
that that experienceexperience and and intuitionintuition are the are the
characteristics that distinguish the characteristics that distinguish the
most successful medicinal chemists.most successful medicinal chemists.A. L. Hopkins & A. A. L. Hopkins & A. PolinskyPolinsky
Knowledge and Intelligence in Drug Design,
Annu. Rept. Med.Chem. 2006200620062006, 41, 425.
* N* Núúmero de possmero de possííveis molveis molééculas com propriedades farmacêuticas culas com propriedades farmacêuticas caca. 10. 106060JJ--L Reymond, R van L Reymond, R van DeursenDeursen, L C , L C BlumBlum, L , L RuddigkeitRuddigkeit, , MedMed ChemChem CommunCommun 20102010, , 11, 30, 30
eliezer 2010A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos ffáármacosrmacos éé singelasingela!!
N
HNH3C
SNH
NH
H3C
NCN
N
N
Cl
HN CH3
O
N
COOHO
HS
CH3H
O NH
CH3
OH
CH3
HN
N
NN
O CH3
CH3O CH3
SN
N
O O
H3C
N
OHO
FCl
O
F3C
HN
CH3
NCl
HNN CH3
CH3CH3
SH2N
O O
NN
CF3
H3C
HN
N N
N
OOH
O
H2N
HN
N N
F
O
COOH
A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos compostoscompostos inaturaisinaturais
CCCCCCCCaracteraracteríííííííísticas sticas estruturaisestruturais comunscomuns nos nos onze onze ffáármacosrmacos ::
�� São São substânciassubstâncias com com singelasingela diversidade diversidade ququíímicamica; ;
��Têm Têm 1515 funfunçções ões ququíímicas: micas: alcanoalcano,, arenoareno, , áálcool, lcool, tiol,tiol, haletohaleto, ,
ééter, ter, tiotio--ééter, ter, amina, amina, cetona, cetona, amida,amida, áácido carboxcido carboxíílico, lico, NN--óóxido, xido,
amidinaamidina, , sulfonamidasulfonamida, , nitrilanitrila;;
eliezer 2008
�� Representam inovaRepresentam inovaçções terapêuticas importantes: ões terapêuticas importantes: acicloviraciclovir,,
fluoxetina, cloroquina, fluoxetina, cloroquina, clordiazepclordiazepóóxidoxido, propranolol, , propranolol, captoprilcaptopril,,
haloperidolhaloperidol, , celecoxibecelecoxibe, , sildenafilasildenafila, , ciprofloxacinaciprofloxacina, , cimetidinacimetidina;;
�� pertencem pertencem a a 0808 classes classes terapêuticasterapêuticas distintas: distintas: > SNC> SNC;;
�� Possuem Possuem apenasapenas 77 elementos quelementos quíímicos: micos: CC,,HH,,OO,N,,N,SS,,FF,,ClCl;;
�� 10/1110/11 possuem possuem heteroheteroáátomostomos, , 10/1110/11 têm têm heterocheterocííclosclos;;
�� 11/1111/11 são são multimulticcííclicosclicos (< cinco an(< cinco anééis);is);
�� 10/1110/11 possuem possuem subsub--unidadesunidades aaromromááticasticas; ;
�� 11/11 11/11 são de origem sintsão de origem sintéética, como > 88% dos ftica, como > 88% dos fáármacos;rmacos;
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógicagica
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M.
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
BioisBioisóósterostero ((BioBio + + isisóósterostero))
Um Um bioisbioisóósterostero éé um composto resultante da troca um composto resultante da troca
isostisostééricarica de simples de simples áátomos ou subunidades estruturais, tomos ou subunidades estruturais,
por outros por outros áátomos ou subunidades estruturais, similares tomos ou subunidades estruturais, similares
em distribuiem distribuiçções eletrônicas, volumes moleculares ou ões eletrônicas, volumes moleculares ou
propriedades propriedades fisicofisico--ququíímicasmicas, capazes de apresentarem , capazes de apresentarem
propriedades propriedades similaressimilares* ao composto original. * ao composto original.
Adaptado do Adaptado do ““GlossaryGlossary ofof TermsTerms UsedUsed in Medicinal in Medicinal ChemistryChemistry””
As As propriedadespropriedades biolbiolóógicasgicas similaressimilares referemreferem--se se aoao
reconhecimento pelo mesmo reconhecimento pelo mesmo biorreceptorbiorreceptor, podendo ser, podendo ser
agonistaagonista ou ou antagonista.antagonista.
Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 23-49;http://www.bentham.org/cmc/samples/cmc12-1/0002C.pdf
purinas
pirimidinas
carboidratos
N
N
NH2
O
H
N
N
NH2
N
N
O
OHHO
HOH
N
N
NH2
OO
OH
HO
HO
N
N
OH
O
H
N
N
OH
N
N
O
OHHO
HONH2
adenina guanina
citosinanucleosídeo "uracilo"
guanosinaadenosina
OH
O
H2N
O
NH2
OHH3C
O
NH2
CH3
valina
OH
O
H3C
CH3
NH2
isoleucina (Ile)
OH
O
NH
H2N
NH
NH2arginina
OH
O
NH2
fenilalanina (Phe)
OH
O
NH2HO
tirosina (Tyr)
prolinaOH
O
NH
OH
O
HO
NH2
serina
OH
O
H3C
OH
NH2
treonina (Thr)
asparagina (Asn)
OH
O
NH2
HS
cisteína (Cys)
OH
O
HO
O NH2
ácido aspártico
OH
O
HO
O
NH2
ácido glutâmico
OH
O
H2N
NH2
lisina (Lys)
H3COH
O
NH2
alanina
H2NOH
O
leucina
OH
O
H3C
CH3 NH2
glicina (gly)
HN
NH2
OH
Otriptofano (Trp)
OH
O
SH3C
NH2
metionina
OH
O
HN
N NH2
histidina
glutamina (Gln)
O
OH
NH2O
H2N
As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas isostisostisostisostisostisostisostisostééééééééricasricasricasricasricasricasricasricas em um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucesso
para um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvo--------terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e. biorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptor, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão
sucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra séééééééérie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao níííííííível de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores........
N
H
OH
O
OH
O
N
H
ON
ácido hidroxâmico
acil-cianamida
N NN
HN
N
NH
OO
oxo-oxadiazola
N
NH
SO
oxo-tiadiazola
ON
OHSN
OH
N SN
OH
P
O
OHNH2
SNH
O O
R
O
OOH
SOH
O O
O
N
H
S
O O
R
tetrazola hidroxi-cromona
acil-sulfonamida
sulfonamida
ácidosulfônico
fosfonamidahidroxi-tiadiazola
hidroxi-isoxazola
hidroxi-isotiazola
ácido carboxílico
Todas as funTodas as funçções orgânicas têm a mesma diversidade de ões orgânicas têm a mesma diversidade de bioisbioisóósterossteros ??
IsIsóósterossteros do do áácido carboxcido carboxíílicolico
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
O OMe
NH2
OH
O OMe
OH
NH2
ortocaínaneo-ortocaína
para-amino = tóxico meta-amino não-tóxico
regioisomêros
H3CO
HO
CHOHO
H3CO
CHO
vanilina iso-vanilina
odor característico inodoro
regioisomêros
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoretroisosterismo
HS
O
HN CO2H HS
NH
CO2H
O
Tiorfana retro-Tiorfana
ACE Ki = 0,14 µµµµM ACE Ki = > 10,0 µµµµM
NEP Ki = 0,0019 µµµµMNEP Ki = 0,0023 µµµµM
ACE = enzima conversora de angiotensina
NEP = endopeptidase neutra
NH
O
OHHN
CH3
CH3
CH2
O
OHHN
CH3
CH3
H3C H2N
O O
practololatenolol
N
O
OEt
CH3
N
O Et
CH3
O
meperidina retro-éster
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoretroisosterismo
N
CO2H
CH3
O
Cl
H3CON
CO2H
CH3
O
H3CO
Cl
indometacina clometacina
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoregioisomêros
N
NN
N
N
N
N
S
HN
O
N
HN N
O
N
HN
N
S
N
N
S
HNHN S
SHN
N
N
N N
N
HN
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N N
N
N
NN
N
N
N
N
N
N
6 ππππ10 ππππ
14 ππππ
14 ππππ
10 ππππ
BioisosterismoBioisosterismo clcláássico de anssico de anééisis
Bioisosterismo
Bioisosterismo
BioisosterismoBioisosterismo nana construconstruççãoão de de sséérierie congênerecongênere
Derivados Derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos (NAH)(NAH)
Bioisosterismo*Bioisosterismo*
LM Lima & EJ Barreiro, LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, Drug Design, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949
Fármacos análogos para DE
N
NH
N
N
CH3
Cl
Clozapina
N
NH
N
N
CH3
Cl
SCH3
Olanzepina
Quantos isQuantos isóósteros tiofênicos podemos ter?steros tiofênicos podemos ter?
N
NH
N
N
CH3
ClS
CH3
N
NH
N
N
CH3
Cl S
CH3
N
N
N
ClO
CH3
Cl
CH3
H2N
N
N
N
ClO
CH3
Cl
CH3
H3COH3C
Tipifarnib
Análogo
T cruzy a) EC50 = 4 nM 6,0 pM
hPFT b) IC50 = 0,7 nM > 50 M (<< toxicidez)
T cruzy PFT inativo
hCYP450 (CYP3A4)
a) inibição da esterol 14 -demetilase (14DM)
b) proteína farnesiltransferase humana
J. M. Kraus ., 2009, , 1639
Fase III como anti-câncer
J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3887
rotamêrosrotamêros
(4 isomêros)(4 isomêros)
Efeito de mudanças sutis: análogos
J. M. Kraus J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. et al., J. Med. Chem. 20092009, , 5252, 1639, 1639
Firocoxibe (EquioxxR )
2007
(FDA - cavalos)
Celecoxibe (CelebraR )
1999 (Pfizer US$ 30 bi)
Rofecoxibe (VioxxR )
1999 - 2006Valdecoxibe (BextraR )
2004- 2006
Parecoxibe (DynastatR )
2005- 2006
Lumiracoxibe (PrexigeR )
2006- 2007Etoricoxibe (ArcoxiaR )
2007- 2008
H2N CO2H
CH3H3C
C5H11NO2
Valina
H2N CO2H
H3CCH3
C6H13NO2
Isoleucina
Secundary pocket siteSecundary pocket site
InflamaInflamaçção,ão,
CâncerCâncer
EndotEndotééliolio
vascularvascular
RinsRins
CCéérebrorebro
Plaquetas,Plaquetas,
Estômago,Estômago,
RinsRins
A estratégia da
simplificação m
olecular
CCompreende a utilizaompreende a utilizaçção de ão de
ttéécnicas de modificacnicas de modificaçções ões
estruturais, em um dado estruturais, em um dado
composto bioativo, de forma a composto bioativo, de forma a
reduzir sua complexidade reduzir sua complexidade
estrutural originando uma estrutural originando uma
nova substâncianova substância com com
a mesma atividade a mesma atividade
farmacolfarmacolóógica do gica do
padrão originalpadrão original
N
N
O
H
N
N
H
OCH3
H3C
Inibidores de Inibidores de PDEPDE--33
benzimidazolabenzimidazola
imazodana
EfeitoEfeitoinotrinotróópicopicopositivopositivo
pimobendana
5-metil-3(2H)-piridazinona
9.169.16--9.60 A9.60 A
N
N
O
H
N
N
N
N
O
N
SO S2
N NN
N N
N
LASSBioLASSBio--294294
N
N
O
H
Ar
O
O
l e a d lead compoundleadlead compoundcompound
P. C. Lima,P. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. LL. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--
addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187
(2000).(2000).
P. C. LimaP. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. L, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--
addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187
(2000).(2000).
M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, J. Pharm. SciJ. Pharm. Sci. 1992,. 1992, 8181, 1219, 1219
ca.ca. 56% overall yield56% overall yield LASSBioLASSBio--294294LASSBioLASSBio--286286
EtOH, HCl (cat.)
EtOH, HCl (cat.)
EtOH
N2H4 , H2OI2 , KOH, MeOH
0
o
C
Zn/AcOHb)
a)
-10
o
C
O3 /O2
AcOH
tBuOH
KOH aq.
O
O
O
NN
H H
S
S CHOO CHO
O
O
O
NN
H H
O
O
O
O
NHNH2
O
O CO2CH3
O
O CHO
O
O CH3
O
O
CH2
ZZ--isomêroisomêro EE--isomêroisomêro
M. R. L. SantosM. R. L. Santos, M. G. de Carvalho, R. Br, M. G. de Carvalho, R. Bráázz--Filho, Filho, E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, ", "11H and H and 1313C of New C of New
Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Reson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. Chem. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,
533.533.
L. F. C. C. LeiteL. F. C. C. Leite, , E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta, , M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta,
““Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3--[3[3--(4(4--aryl)aryl)--1,2,41,2,4--oxadiazoleoxadiazole--55--yl] acyl yl] acyl
arylaldehyde Hydrazone derivativesarylaldehyde Hydrazone derivatives””, , Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy 2000, 2000, 1414141414141414, 115. , 115.
Karabatsos, G.J., Karabatsos, G.J., et al.et al. (1964) (1964) J. Am. Chem. Soc.,J. Am. Chem. Soc., 86, 3351; Karabatsos, G.J., 86, 3351; Karabatsos, G.J., et al.et al. (1967) (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3907; ibid (1967) , 24, 3907; ibid (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3361., 24, 3361.
δδδδ 11,67 δδδδ 8,64
LASSBio-294E E
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--785785
LASSBioLASSBio--785785 O
O
O
N
CH3
N S
515 West Lombard Street, Suite 500
Baltimore, Maryland 21201
Tel. (410) 706-1874; Fax. (410) 706-5035
LASSBio 294LASSBio 294: a novel compound having digitalis-like cardiotonic properties and the potential to reduce muscle fatigueTech ID # 1558EA
Generic Name: n/a; Code Name: LASSBioLASSBio--294294
The functional groups incorporated in the synthetic compound were selected to avoid hepatotoxicity and discourage gastric ionization, thus assuring a reliable oral absorption. The synthesismethod developed for compound LASSBio-294 has been optimized.
Prous Sc. Ed., ESProus Sc. Ed., ES
http://www.inventabrasil.hpg.ig.com.br/ytabela.htm
http://www.comciencia.br/reportagens/farmacos/farma08.htm
Paten
te obtida
Paten
te obtida
O
NH
NO
O
S
LASSBioLASSBio--294 294
Cardiotônicos vasoativosCardiotônicos vasoativosPatent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006) Patent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006)
O
O
O
NH
NS
O
O
O
NH
HN
S O
O
O
NN
S
O
O
O
NH
NS
CH3
O
O
O
NH
NS
CH3
CH3
O
O
O
NN
O
O
O
O
NH
NO
O
O
O
NH
NO
CH3
CH3
O
O
O
NH
N
S
O
O
O
NH
N
S
O
N
H
N O
O
O
O
O
NH
NNH
O
O
O
NH
N
N
O
O
O
NH
N N
O
O
O
NH
S
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--791791
LASSBioLASSBio--123123
LASSBioLASSBio--129129
LASSBioLASSBio--11921192
LASSBioLASSBio--10991099
LASSBioLASSBio--294294LASSBioLASSBio--10271027
LASSBioLASSBio--787787
LASSBioLASSBio--10291029
LASSBioLASSBio--785 785 ICIC5050 = 10,2 = 10,2 µµµµµµµµMM
(VD) IC(VD) IC5050 = 74,0 = 74,0 µµµµµµµµMM
Bioorganic Medicinal ChemistryBioorganic Medicinal Chemistry 2005, 2005, 1313, 3431, 3431
Patente BR PI0403363 9Patente BR PI0403363 9
DissecaDissecaçção Molecularão Molecular
OtimizaOtimizaçção do protão do protóótipotipo
CCompreende a introduompreende a introduçção ão
planejada de planejada de
modificamodificaçções estruturais na ões estruturais na
molmoléécula decula de
um compostoum composto--protprotóótipo ou de tipo ou de
um fum fáármaco conhecido, que rmaco conhecido, que
reduzam sua liberdade reduzam sua liberdade
conformacional, visandoconformacional, visando
otimizar seu perfil de otimizar seu perfil de
atividade.atividade.
A estratégia de
anelação
molecular
NH
O
N
CH3
CH3
OCH3
SH3C
OO
tiaprida
anelaanelaççãoão
molecularmolecular
sultoprida
NH
O
OCH3
SOO
N
CH3
HH3C
H H
benzamidabenzamida benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfonaetiletil--sulfonasulfona
Antagonistade receptor
D2
Anti-eméticos1975 (FR)
sulpirida
NH
O
OCH3
SH3C
OON
CH3
H
benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfona
1976
1979 (FR)
DolmatilR
O eutômero S-(-) isômeroD2 >> D3-receptor antagonista
Ki (nM) D-2 = 10D-1 = 100000
Anelação Molecular
sulpirida
NH
O
OCH3
SH3C
OON
CH3
H
benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfona
1979 (FR)
benzamidabenzamida
remoxiprida
NH
O
OCH3
N
CH3
HH3CO
Br
NH
O
OCH3
N
CH3
HH3CO
Br
Antagonista DAntagonista D22 seletivoseletivoantianti--psicpsicóóticotico
1982 (Astra-Zeneca)
NH
O
OCH3
N
CH3
HS
OO
H3C
H2N
(S)-amisulpride
benzamidabenzamidaetiletil--sulfonasulfona
A estratégia da
Hibridação mole
cular
CCompreende a reunião ompreende a reunião
de caracterde caracteríísticas estruturais, sticas estruturais,
parciais, de dois compostos parciais, de dois compostos
bioativos distintos, numa bioativos distintos, numa
úúnica nova estrutura, nica nova estrutura,
originando uma originando uma nova nova
substânciasubstância que poderque poderáá ter a ter a
atividade de um dos atividade de um dos
padrões originais ou conjugar padrões originais ou conjugar
ambas atividades em uma ambas atividades em uma
úúnica molnica moléécula. cula.
SCH3
N
HO
O
NH2
NN
CF3
H3C
SNH2
O
O
NN
N
CF3
SO
O
O
HO
NH2
zileuton
celecoxibe
COX-2/5-LOX
A hibridação molecular
Cl
S
O O
HN
CO2H
NCO2H
Cl
S
O O
HN
N
CO2H
daltrobano isbogrel
samixogrel
TP IC50 = 150 nM
TxS IC50 = > 100 µµµµM
TP IC50 = 2,7 µµµµM
TxS IC50 = 3 nM
TP IC50 = 19 nM
TxS IC50 = 4 nM
A hibridação molecular
eliezer 2010
O
O CH3
SN
O O
R
OCH3
O
CH3
O
O CH3
SN
H
O O
[IC50= 6,0 µµµµM]
OH3C
O
CH3
SN
O O
10
b
O
O
H3C
O
O
HO
HO
O
HO
H3C
O
HO
CH3
B
ABioisosterismonão Clássico
A
Abertura de anéis C-N (b)
ModificaçõesMoleculares
B
AB
a
C
C
C R= H, metila, alila, benzila, ciclopentila
Gênese dos novos candidatos a fármacos antiinflamatórios, planejados como inibidores da PDE-4.
Ocotea pretiosa
Piper hispidinervum
safrol
O
O
A
eliezer 2010
A hibridação molecular
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções fões fáármacormaco--biorreceptores e o biorreceptores e o
paradigma de Ehrlichparadigma de Ehrlich--Fischer Fischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de angias de desenho molecular de anáálogoslogos--ativos:ativos:
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do bioisosterismo;ão do bioisosterismo;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular;
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casosBibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A.
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
N
CH3
H
CH3
O
O
N
CH3
H3C
F3C
O
H2C
NH
CH3
OO
NH3C CH3
OCH2
HNCH3 NO2
O
O
N
H3C
CH3
O
NO2
NCH3
rivastigmina fluoxetinahibridação molecular
SAR
AChE IC50 = 101 nM
AChE IC50 = 14 nM
SERT IC50 = 42 nM
SERT IC50 = 6 nM
híbrido otimizado
R
N. Toda et al, 2003
CombinaCombinaçção de tão de téécnicas cnicas
•• As tAs tAs tAs tAs tAs tAs tAs téééééééécnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificaçççççççção ão ão ão ão ão ão ão molecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecular
da Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quíííííííímica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou
combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando significativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicaçççççççções ões ões ões ões ões ões ões no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas entidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quíííííííímicas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos
quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.
eliezer 2010
Criado em 19/04/1994Criado em 19/04/1994
Cidade UniversitCidade Universitáária, ilha do Fundão,ria, ilha do Fundão,Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ
LaboratLaboratóório de Avaliario de Avaliaçção e São e Sííntese de Substâncias Bioativasntese de Substâncias Bioativas
eliezer 2010