Post on 15-Feb-2018
Universidade estadual do Sudoeste da Bahia Projeto de Extensão
Farmacocinética Aplicada a Clínica
Jequié
2016
Parâmetros Farmacocinéticos
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior Farmacêutico Clínico-Industrial
Doutor em Biotecnologia
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Introdução
• Processos farmacocinéticos – Tipos
• Absorção
• Distribuição
• Metabolismo (biotranformação)
• Excreção
– Determinam a rapidez e por quanto tempo o fármaco aparecerá no órgão-alvo
– A dose padrão baseia-se em estudos clínicos em voluntários sadios
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• Exigência do FDA para uso de medicamentos em humanos: – Evidência de segurança
• Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar toxicidade
• Estudos in vitro e em animas-cobaias para avaliar efeitos farmacológicos – Absorção – Distribuição – Metabolismo – Excreção
– Ensaios clínicos de fase 1, 2, 3 e pós comercialização (fase 4)
Introdução
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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3.
– Fase 1: Avaliação do impacto do uso de medicamentos em voluntários sadios
• Determinar a segurança básica em humanos
• Informações farmacológicas
• Ensaios de duração curta (6 a 12 meses)
• Excluem crianças, mulheres em idade fértil e outros grupos de pacientes.
Introdução
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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3.
– Fase 2- Aplicação do uso de medicamentos em pequenas quantidades de pessoas (100 a 200 pacientes) que sofrem a condição indicada.
• Usado com cautela
• Fornecem dados de segurança
• Dar indícios de eficácia clínica do medicamento
Introdução
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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3. – Fase 3- Usado em grande número de
pacientes portadores da doença ou da condição clínica indicada • São aleatórios, duplo-cegos, Placebos-
controlados;
• Podem incluir centenas a milhares de pessoas que apresentam a doença;
• Avalia a segurança e eficácia em um grande número de pessoas;
• Tem duração de 1 a 4 anos.
Introdução
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• Ensaios clínicos de fase 1 a 3.
– Após conclusão dos estudos de fase 1 a 3 dos ensaios clínicos, segue a solicitação de aprovação pelo FDA.
• Submissão de uma Solicitação para Novo Medicamento (NDA)
• FDA decide se aprova, não aprova ou solicita mais detalhes para ele ser aprovado.
Todo processo de aprovação pode durar de 10 a 15 anos e podem custar de 200 milhões a 1,3 Bilhões de dólares
Introdução
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• Limitações do ensaio clínico – Mulheres em idade fértil e crianças são
excluídas do dos ensaios clínicos; – A Fase 3 é composta por milhares mas não
milhões de pessoas; • Alguns eventos adversos só ocorrem na proporção
de 1:1.000.000; • Uma vez liberados, podem ser usados para uso
off-label* • Efeito a longo prazo (10 a 30 anos), não são
estudados no nesses ensaios clínicos. • Necessidade de monitorar o uso em pessoas em
condições crônicas e/ou submetidas a polifarmácia.
* Indicação diferente da que foi estudada inicialmente
Introdução
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• Aprovado para comercialização, milhões de pessoas irão fazer uso do medicamento
• Identificação de interações/reações não observadas no estudo de fase 3: – Interações fármaco-fármaco; – Interações doenças-fármacos; – Eventos raros – Eficácia versus Efetividade
Processo pelo qual a segurança de um
medicamento é monitorado para identificar problemas potenciais com seu uso depois de
sua aprovação pela FDA
Introdução
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• Ensaio clínico de fase 4 e estudos de pós comercialização – Ocorre depois da aprovação pelo FDA;
• Indicações de segurança e uso para outras indicações;
• Realizados pelos responsáveis pelo desenvolvimento do medicamento;
• Podem associar estudos de caso-controle ou de coorte
• Envio de relatórios anuais sobre o curso dos estudos pós-comercialização.
Introdução
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Supervisão de pós-comercialização
Introdução
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Introdução
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Introdução
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Introdução
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Introdução
• Equilíbrio Farmacocinético
– Relação da concentração plasmática de um fármaco com seu efeito farmacológico
– Equilíbrio dinâmico
• A concentração plasmática é um reflexo do quantitativo do que ocorre em todo organismo
– Medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação
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Introdução
Estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus
produtos de biotransformação se alteram nos líquidos biológicos, tecido e excretas,
bem como o estudo da resposta farmacológica a partir de modelos
matemáticos (WAGNER, 1975)
• Definição de Farmacocinética:
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• Definição de Farmacocinética:
Estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e suas relações com efeitos terapêuticos e
tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991)
Introdução
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• Farmacocinética Clínica
– Aplicação da Farmacocinética no manejo terapêutico individual de um paciente;
– Une o conhecimento de farmacocinética com a farmacodinâmica, além dos preceitos matemáticos necessários para explicar com exatidão resposta farmacológica em organismos vivos;
Introdução
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Introdução
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Introdução
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• Objetivos da farmacocinética – Desenvolver modelos e expressões
matemáticas que descrevam o destino dos fármacos no organismo;
– Determinar constantes de velocidade envolvidas nos processos cinéticos de transferência dos fármacos no organismo
– Quantificar parâmetros relacionados à quantidade de fármaco no organismo e aos espaços líquidos nos quais ele se distribui
– Efetuar predições e extrapolações com base nos modelos farmacocinéticos.
Introdução
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Processo Farmacocinético - Absorção
• Definição: – Transferência do fármaco do local da
administração para a circulação, normalmente sangue.
• Etapas: – Atravessar o TGI e alcançar os capilares
sanguíneos
– Passar pelo sistema hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica • Eliminação pré-sistêmica
• Efeito de primeira passagem
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Processo Farmacocinético - Absorção
Atenolol Furosemida
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• Absorção por via oral
– Relacionada à permeabilidade através da membrana do TGI
– Propriedades que limitam a absorção do fármaco:
• Tamanho molecular
• Lipofilicidade
• Carga ou grau de ionização
Processo Farmacocinético - Absorção
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Processo Farmacocinético - Absorção
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• Nistatina
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Dimeticona
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um complexo polar
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Carga eletrostática atrai dipolo de água e resulta em um completo polar
Tetraciclina complexada com metal
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Ionização dificulta a passagem através das membranas
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Presença de ácido inativa o fármaco
Processo Farmacocinético - Absorção
X
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• Grau de ionização
– A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas;
Ácido fraco: Molécula neutra capaz de dissociar reversivelmente em um ânion e um
próton
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são ácidos fracos ou bases fracas;
Base fraca: Molécula neutra capaz de formar um cátion por combinação com um próton
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando encontrada na forma não ionizada (neutra)
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações
relativas das formas carregadas e não carregadas
Carregada: Solubilidade em água
Não carregada: Solubilidade em lipídeos
– pKa do fármaco:
• Quanto mais baixo o pKa mais ácido
• Quanto mais alto o pKa do fármaco mais básico
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Equação de Henderson-Hasselbalch
Processo Farmacocinético - Absorção
pH = pKa pH – pKa = log (A-)/(HA) pKa – pKa = log (A-)/(HA) 0 = log (A-)/(HA) 100 = (A-)/(HA)
1 = (A-)/(HA) HA (50%) = A- (50%)
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Processo Farmacocinético - Absorção
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• Grau de ionização
– Captopril
Processo Farmacocinético - Absorção
pKa do captopril = 3,7 pH da saliva = 7,0
pH – pKa = Log (A-)/(HA) 7,0 – 3,7 = Log (A-)/(HA) 3,3 = Log (A-)/(HA) 103,3 = (A-)/(HA) 2000 = (A-)/(HA)
2.000 A- para cada 1 HA
0,05% = 0,0125mg
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• Fatores que influenciam na absorção – Solubilidade
– Área de Superfície
– Circulação local
– pH no local da absorção
– pKa do fármaco
– Concentração do fármaco
– Interação com alimento
– Forma farmacêutica
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Biodisponibilidade
– Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via.
– Dose intravenosa tem biodisponibilidade de 100%
– Via oral tem biodisponibilidade inferior a 100%
• Extensão incompleta de absorção
• Metabolismo de primeira passagem
Processo Farmacocinético - Absorção
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Processo Farmacocinético - Absorção
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• Biodisponibilidade em medicamentos;
– Referência
– Genéricos
• Lei 9787/99
– Similares
• Biossimilares
• RDC 58/2014
Processo Farmacocinético - Absorção
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• Definição
– Transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e órgãos que compões o organismo.
• Seu conhecimento é fundamental para determinar a posologia durante a etapa final de ensaio clínico.
Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Variáveis que interferem na distribuição:
– Fluxo sanguíneo
– Fluxo linfático
– Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
– pH do meio
– Coeficiente de partição (óleo/água)
Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Ligação às proteínas plasmáticas
Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Fármacos de elevados LogP tendem a se acumular dos tecidos adiposos – Tiopental e fenobarbital ficam acumulados
nos tecidos adiposos • Paciente obeso fica sedado mais tempo
• Fatores que influenciam na distribuição: – Características físico-químicas do fármaco
• Solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, afinidade com proteínas plasmáticas
– Presença de outro fármaco
– Forma Farmacêutica • Via de administração
Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Distribuição nível de:
– Sistema Nervoso Central
• Meningite
– Globo ocular
• Conjuntivite
– Placenta
• Teratogenicidade
– Leite materno
• Pode causar danos ao lactente
Processo Farmacocinético - Distribuição
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Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Volume de distribuição (V):
– Relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a quantidade no plasma (C)
– Fármacos de alto volume de distribuição são mais lipossolúveis
Processo Farmacocinético - Distribuição
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Processo Farmacocinético - Distribuição
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Processo Farmacocinético - Distribuição
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• Fármacos com alta taxa de distribuição no SNC possui diferentes efeitos adversos – Dexclorfeniramina
– Cetirizina
– Loratadina
• Estatinas com alto volume de distribuição são capazes de desenvolver Miotoxicidade – Causa rabdomiólise
– Pravastatina tem menos Vd das estatina.
Processo Farmacocinético - Distribuição
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Metabolismo ou biotransformação pode ser caracterizado como a conversão do fármaco em outra entidade química, o metabólito ou produto de biotransformação, que ocorre no
organismos em várias etapas
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Biotransformação ou metabolismo
– Aumento da hidrossolubilidade do fármaco para facilitar a eliminação
– Podem formar vários metabólitos
– A principal é a metabolização hepática
• Efeito de primeira passagem
• TGI, pulmão e rim podem metabolizar
– Podem ser classificadas como fase I e Fase II
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Fígado: Principal órgão responsável por biotransformação
– Maior exposição a substâncias químicas em geral
– Susceptível a disfunção hepática
– Dano celular pode levar a falência do órgão.
– Apresentam diferentes respostas a danos agudos e crônicos
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Localização estratégica: entre o TGI e o restante do organismo
– Facilita a manutenção da homeostase metabólica
Trato Gastrointestinal
Veia Porta
Circulação sistêmica
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Fármacos indutores enzimáticos:
– Aumenta a expressão de enzimas
– Amenta o metabolismo de outros fármacos
– Diminui o tempo de meia vida
– Acelera a eliminação
– Diminui o efeito
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Fármacos inibidores enzimáticos – Diminuem a expressão de enzimas
– Diminuem o metabolismo de outros fármacos
– Aumenta o tempo de meia vida
– Retarda a eliminação
– Aumenta o efeito
– Pode gerar toxicidade
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Metabolismo de Fase II – Reações sintéticas intermediada por
enzimas citosolicas envolvendo conjugação ou síntese
– São mais rápidas que as reações de fase I
– Podem formar metabólitos tóxicos
– Podem ativas fármacos: • Minoxidil-sulfato
– Podem Potencializar ação de fármacos: • glicoronato -6-Morfina
Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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Processo Farmacocinético - Metabolismo
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• Definição:
– Remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária
• Pode haver eliminação pelas fezes, bile, suor, pulmões, entre outras vias.
– Pode ocorrer por via não natural
• Hemodiálise
Processo Farmacocinético - Excreção
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Processo Farmacocinético - Excreção
Urina = (Filtração glomerular + Secreção tubular) - Reabsorção tubular 73
• Alcalinização da urina facilita a eliminação de ácidos fracos lipossolúveis
– Fenobarbital
– AAS
Processo Farmacocinético - Excreção
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• Meia Vida de Eliminação – Tempo necessário para mudar a
quantidade de fármaco no organismo em cerca de metade, durante a eliminação
– Indica o tempo necessário para obter 50% do estado de equilíbrio.
– Estados patológicos podem afetar a meia vida do fármaco • Volume de distribuição
• Taxa de eliminação
Processo Farmacocinético - Excreção
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• Acúmulo de fármaco X eliminação em infusão contínua
Processo Farmacocinético - Excreção
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• Acúmulo de fármaco – Se o intervalo de dosagem for menor que 4
meias vida, ocorrerá o acúmulo do fármaco.
– A concentração máxima após doses intermitentes no estado de equilíbrio serão iguais à concentração máxima após a primeira dose multiplicada pelo fator de acumulação.
Processo Farmacocinético - Excreção
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• Atenolol: 50mg 2 vezes ao dia (meia vida de 6h)
Processo Farmacocinético - Excreção
Administração 1° Meia vida 2° Meia vida
6h
18h
6h
18h
6h
50mg 25mg 12,5
12,5 + 50mg = 62,5 31,25 15,62
65,62 32,81 16,40
66,4 33,20 16,60
66,6 33,30 16,65
Fração Remanescente = 1/ (1-1/4) = 4/3 = 1,33
50 x 1,33 = 66,66mg 78
Processo Farmacocinético - Excreção
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Perfil de concentração plasmática versus tempo
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Perfil de concentração plasmática versus tempo
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