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December 7, 2010 1
FARMACOVIGILÂNCIAUm novo olhar sobre o setor
Claudio Pericles, MD, MBA, MSc
Brasil
2
Agentes removidos do mercado 2000-2010
Europe/US: risk of heart attacks and death. 2010Rosiglitazone (Avandia)
U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia(AML)
2010Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk2010Sibutramine (Reductil)
risk of progressive multifocal leukoencephalopathy; 2009Efalizumab (Raptiva)
risk of severe depression and suicide2009Rimonabant (Accomplia)
serious side effects, mainly liver damage2008Lumiracoxib (Prexige)
doubts over long term safety and excessive costs2007Inhaled insulin (Exubera)
increased risk of complications or death2007Aprotinin (Trasylol)
risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke. 2007Tegaserod (Zelnorm)
U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere.2007Pergolide (Permax)
risk of hepatotoxicity2006Ximelagatran (Exanta)
U.S.: hepatotoxicity2005Pemoline (Cylert)
UK: cardiotoxicity2005Thioridazine (Melleril)
accidental overdose when administered with alcohol2005hydromorphone extended-release (Palladone)
UK: overdose dangers.2004Co-proxamol (Distalgesic)
risk of myocardial infarction2004Rofecoxib (Vioxx )
risk of fatal bronchospasm2001Rapacuronium (Raplon)
risk of rhabdomyolysis2001Cerivastatin (Baycol, Lipobay)
risk of liver failure2001Trovafloxacin (Trovan)
risk of stroke in women under 50 years of age 2000Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim )
hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential.2000Amineptine (Survector)
risk of cardiac arrhythmias2000sCisapride (Propulsid)
risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis2000Alosetron (Lotronex)
risk of hepatotoxicity2000Troglitazone (Rezulin)
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Agentes removidos do mercado 1950-1999ht
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Prolonged QT interval1999Grepafloxacin (Raxar)
Arrhythmias because of interactions with other drugs1999Astemizole (Hismanal)
diversion, abuse, and overdose deaths1999Temazepam (Restoril, Euhypnos,)
Hepatotoxicity1998Tolcapone (Tasmar)
Risk of birth defects; narrow therapeutic index1990sEtretinate
dangerous interactions with other drugs1998Mibefradil (Posicor)
risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine1998Terfenadine (Seldane, Triludan)
risk of severe hepatotoxicity1997Tolrestat (Alredase)
Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – laterwithdrawn as caused heart valve disorder
1997Fen-phen (popular combination offenfluramine and phentermine )
rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis1996Chlormezanone (Trancopal)
rare but serious hepatotoxicity.1996Alpidem (Ananxyl)
US: increased risk of hospitalization or death1993Flosequinan (Manoplax)
US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia, 1992Temafloxacin
Prolonged QT interval1991Terodiline (Micturin)
risk of hemolytic anemia1986Nomifensine (Merital)
risk of addiction and overdose1984Methaqualone
risk of cancer and kidney disease1983Phenacetin
risk of Guillain-Barré syndrome1983Zimelidine
risk of hepatitis1982Ticrynafen
risk of lactic acidosis1978Phenformin and Buformin
risk of teratogenicity1970sDiethylstilbestrol
withdrawn after it became widely used recreationally1950s–1960s
Lysergic acid diethylamide (LSD)
Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy andmultiple myeloma
1950s–1960s
Thalidomide
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Farmacovigilância (FV)
� Ciência e atividades relacionadas à detecção, avali ação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problema s relacionadaos à medicamentos
OMS
� Os estudos pré-comercialização são insuficientes par a garantir um perfil de segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se interpor decisão regulatória abrupta
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003
Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
� Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS)
� Foco em• Melhoria dos cuidados e segurança do paciente
• Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas
• Melhor comunicação médico-paciente• Uso racional e seguro de medicamentos
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Farmacovigilância (FV) – cont.
� FV Pré-Comercialização é insuficiente:• Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos
de alta qualidade
� FV como área de tensão:• Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV)• Risco ao ciclo de vida de um produto• E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade
� Tendência atual:• Sistemas de “data mining”
– Captam interações sutis, precoces e complexas– NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas
“Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no
dia em que isso ameaçar meu emprego ou
mandar gente pra cadeia.”(dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)
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Cenário Pré-2004
� “Todas as drogas têm riscos…”
� Apreciação da relação risco/ benefício
� FDA como agência de gerenciamento de risco
� Discussões Bayesianas
� Foco em sistemas PMS
Cenário Pós-2005
� “Todas as drogas têm riscos!!!”
� “Reguladores” múltiplos:• Advogados, Juíszes e Procuradores• ONGs
• Medical Journals
• Mídia leiga
• Associações de consumidores• Associações de pacientes
• Associações médicas
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Neoplasias secundárias
Lenalidomide
Mieloma múltiplo
Perfil de segurançabelimumab
Lupus
Teratogenia
�Spina bifida
�Hipospadia
ácido valpróico
Epilepsia
Segurança em longo prazo
Risco cardíaco
naltrexona+ bupropiona
Obesidade
Questionamentos FDA DEZ/2010
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FV como Ciência & Prática em Evolução
A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998.
Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004
>500.000Uppsala Drug Monitoring Centre (UDMC)
1998-2001
900China
(1 Bilhão de habitantes)
1998-2001
Número de ADRsQuemPeríodo
9
SISTEMA Nº %
Dermatológico 610 32Haematológico 527 28SNC 161 8Gastrointestinal 115 6Hepatico 44 2Respiratório 83 4Cardiovascular 98 5Endoócrino 19 1Geral 205 11Outros 54 3
ADRs 1995-2001 (Chile)
TOTAL 1916 100Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
http://www.ispch.cl/
10
ADRs 1995-2001 (Chile)
CLASSE FARMACOLÓGICA Nº %
Antipsicóticos 496 36Antineoplásicos 131 9AINEs 115 8Anticonvulsantes 102 7Vacinas 77 6Antidepressivos 34 2
Antibióticos 369 26Outros 73 5
TOTAL 1397 100
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
http://www.ispch.cl/
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CAUSALIDADE Nº %CERTA 64 4
PROVÁVEL 1000 56POSSIVEL 549 31IMPROVÁVEL 19 1CONDICIONAL 95 5INCLASSIFICÁVEL 66 4
TOTAL 1793 100
ADRs 1995-2002 (Chile)
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
http://www.ispch.cl/
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Country0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
BotswanaGhanaSierra LeoneSudanZambiaZimbabwe
Alvo Recomendado por UMC/WHO
% do alvoem relação à
coleta de relatosde ADR
% do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na ÁfricaRaPID Pharmacovigilance Program(as validated by Uppsala VigiFlow)
A maioria dos países opera a 1% - 5% do alvo
O3iO3i
13
Qualidade dos Relatos de Pacientes(LAREB, Netherlands, 2009)
32%
53%
15%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Boa Média Ruim
BoaMédiaRuim
http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN
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Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR
Iniciais, GêneroPacienteMÍNIMOS
Gravidez?Paciente
Data, Descrição, Ongoing?Evento
NomeMedicamento
Idade, Etnia, Peso, AlturaPacienteMÉDIOS
Tempo entre uso e ADREvento
Critérios de gravidade?Evento
Dose, LOTEMedicamento
Co-morbidades e HPP
Uso prévio? Reintroduzido?Medicamento
Tratamento do ADREvento
Follow Up, ResultadoEventoAVANÇADOS
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Qualidade dos Relatos de Médicos(PubMed/ MedLine, 2010)
As assessed on DEC/10
33% 33% 33%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Boa Média Ruim
BoaMédiaRuim
?
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O que leva a um relato de FV?
Ambiente
do caso
Tempo,
Logística
etc
Relacionamento
com produto
Gravidade
do caso
Publicidade
Do caso
Diagnóstico
do problema
Volume
de casos
ADR
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O que vai para o SAC?
� Mudanças de aspecto
� Mudanças de sabor
� Uso fora da validade
� Erros de preparo/ diluição
� Alterações da embalagem e/ou lacre
� Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo o u marca comercial)
� Perda de cabelo ou reações de imapcto estético
� Reações alérgicas
� Falta de eficácia em medicamentos de alto custo
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ADRs & PubMed/ MedLine
� Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompl etos (Agarwal VK, 2010)
� Dados de segurança, mesmo quando provenientes de es tudos clínicos, são insuficientes (Watanabe N, 2010)
� Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de maneira alterada (Yong PL, 2009)
� Intervenção educacional contínua está associada à m elhora da qualidade dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009)
� É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natu ral” para o relato de ADRs (Gysbers M, 2008)
� Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistema s de “data mining” (Bate A, 2007)
� Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006)
� Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)
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Limitações das bases de dados de estudos clínicos:•Crianças, idosos e gestantes•Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas•Polimorfismos genéticos•Minorias étnicas
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Dosesisoladas
Duraçãolimitada
Critérioslimitados
Voluntáriossadios
Limitações dos Estudos Clínicos
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Pré-lançamento Pós-comercialização
Qualidade
Quantidade
Planejamento de FV
� Deve ser contínuo, incluindo PMS
� Documentar e comunicar riscos
� Buscar colaboração externa (universidade, agências…)
� Atuação proativa
� Faz parte das diretrizes do FDA e EU
ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)
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FARMACOVIGILÂNCIA:PROBLEMAS & TENDÊNCIAS
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Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional
Caso(s)Suspeito(s)
Sinaispotenciais
Identificarsinais
potenciais
AvaliaçãoEstatística
ConsultarIT
ConsultarMarketing
Exposição doPaciente
IntegrarInformação
Sinal(is)Refinado(s)
Background
ConsultarLiteratura
ConsultarBase de dados
Dadoscomparativos
Ação
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Processo de Farmacovigilância
Detecção de SinaisMétodos
tradicionaisData
Mining
Geração de Hipóteses
Refutar/Verificar
Tipo A(Baseada em mecanismo)
Tipo B(Idiossincrática)
Insight externo
EstimarIncidência
Impacto Público, Risco/ Benefício
Agir
Informar
Mudar BulaRestringir uso/
Retirar
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Problemas …
� Associações importantes: classificação da doença, i dade, gênero, tempo de uso da medicação…
� Determinação da frequência de ADRs com base na incidênci a acumulada de ADrs pode não ser a melhor ferramenta.
� Odds ratio ≠ Relative Risk
� Base de dados ampla é importante, para permitir mais in teraçõesmedicamentosas (com drogas novas e antigas)
� Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC
� Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE
� Algumas associações de sinais refletem subopulações de p acientes
� Difícil determinar “falsos positivos”: implicações étic as e legais
� Para obter respostas valiosas, é importante formula r adequadamente as questões, com base em dados clínicos e epidemiológi cos.
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E mais problemas…� O que fazer com os problemas relacionados à disposi tivos?
• E.g., pó inalatório sem gás propulsor
� O que fazer com o equívoco/ má administração “crôni ca”?
• E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável
• E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado
� O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico ?
• E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta
� O que fazer com um relato de medicamento sem marca?
• E.g., vacinas, no Brasil
• E.g, “genérico”
� O que fazer com um EA pós-uso de falsificado?
� O que fazer com o uso “off label” disseminado?
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Tendências em FV: Mudança de Prioridades
HOJE
(Passivo)FUTURO
(Proativo)
Gerenciamento
De Risco
Detecção de Sinais
Relatos agregados
Gerenciar casos de AEs
Gerenciamento de Risco
Detecção de Sinais
Relatos agregados
Gerenciar
Casos
� Maior transparência na divulgação de dados de estudos cl ínicos
� Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações su sceptíveis
� Obrigatoriedade de estudos PMS ( ≠ “seeding” !)
� Incentivos a braços de extensão em subpopulações especia is
� Sistemas Epidemiológicos de IT
� “Good Vigilance Practice” (GVP)
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Métodos de Gerenciamento de Risco
� Educação• Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL)• Materiais promocionais• Auditorias
� Monitoração• Clínica, Laboratorial etc
� Restrição de uso• Subpopulações especiais• Doenças concomitantes• Medicações concomitantes
� Restrição à prescrição• Receituários especiais• Titulação de dose• Treinamento de médicos e farmacêuticos• Certificação de centros
� Restrição a pacientes• Métodos contraceptivos• Estudos clínicos tipo PMS• Registros de pacientes/ bases de dados
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Nova Regulação em Farmacovigilância EUROPA/ EMEA
� Proposta da Comissão EU, para simplificação e agili zação de procedimentos
� PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antig as
� Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega)
� Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA ’s Summary of Pharmacovigilance Systems (SPS).
USA/ FDA
� FV robusta e ativa
� “FDA deve identificar necessidades não preenchidas quant o à segurança de medicamentos.”
FDAA, Seção 601
� “FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de seg urança - “PMS” - e requerermudanças na bula”
� “Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variáv el, e diferentes pessoas, ainda que razoáveis e com significativa expertise, pode m discordar.”
FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public
FDAA, Seções 904-915
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FDASITUAÇÃO ATUAL
� Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativa mente óbvios
� Incapacidade de detectar e comunicar sinais
� Incapacidade de coletar a plenitude dos dados de estu dos clínicos
TENDÊNCIAS
� FDA passa a enfatizar compliance e controles internos
� AUDITORIAS internas, proativas, por conta das compa nhias
� Colaboração FDA/ EMEA
� Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”)• Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated
Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law
• Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion
• Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor )
• Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions
• State Consumer Fraud
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PV Master File (PVMF)
� Seções Básicas• 1) Contact details (Qualified Person and PV Central)
• 2) Marketing authorizations – All MKT authorizations worldwide
– All withdrawals in the last 5 years– All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years.– Risk minimisations activities
• 3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization)• 4) PV-related CVs and Job descriptions
• 5) 3rd Party Agreements
• 6) Clinical Trials
• 7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs)• 8) PV-related computerized systems
• 9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus archiving details)
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FARMACOVIGILÂNCIAcomo SOLUÇÃO
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Talidomida: Gerenciamento de risco
� Retirada do mercado na década de 1950• Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez
• Pode ocasionar trombo-embolsimo
� Altos resultados de eficácia• Mieloma múltiplo
• Eritema nodoso
• Doença de Crohn• Eritema multiforme
• LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom
• Estomatite aftosa relacionada à AIDS• Reações enxerto-versus-hospedeiro
� FDA concedeu status de “droga-órfã”
� Monitoração intensiva durante tratamento• Método contraceptivo• Monitoração cardiovascular
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Gerenciamento de Risco: Clozapina (Leponex)
� Eficácia clara na esquizofrenia
� Preocupação: Discrasias sanguíneas
� Método de Gerenciamento:• Envio periódico de sangue para análise
• Laboratórios certificados
• Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO
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Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e Infliximabe (Remicade)
� Anti-TNF: • Bloqueiam citocinas inflamatórias
• Eficácia clara na Artrite Reumatóide
� Risco: • TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK)
� Método de Gerenciamento:• Evitar uso em portadores de BK
• RX tórax e PPD antes da prescrição
• Em vários países, sistemas de registro de pacientes
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Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT)Cause of death Standaridized mortality
ratio (95% CI) Incidence rate ratios
(95% CI)
All causes 087 (0.35-1.80) 0.60(0.24-1.26)
Suicide 1.30 (0.03-7.24) 0.95 (0.02-5.79)
Suicide and open verdict
0.83(0.02-4.60) 0.060(0.01-3.54)
Cardiovascular 0.73 ((0.09-2.63) 0.50(0.06-1.85)
FIRST
� Relatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e mor te súbita
� Retirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da bo a eficácia antipsicótica
THEN…
� Comparative study of prolongation of the QTc interva l, cardiac dysrhythmias and mortality(sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, H eeley E, Pickering R, Shakir S. J Psychopharmacol.2001;15(2);120-6
� Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanza pina e risperidona)
� Estudo comparativo de risco cardiovascular
� 6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patient s (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%).
FINALLY…
� Reintrodução do medicamento no mercado
� Prescrição sob registro, em pacientes não cardiopat as
Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER)
� Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelina
� Alta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP)
�.HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.
Riscos:•Hepatotoxicidade•Teratogenia
Gerenciamento:�Testes de gravidez mensais
�Pacientes em Registro/ Programa de Acesso
�Dispensação por Farmacêuticos treinados
�Monitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubina
�Médicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo)
�Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso de Phen-Fen)
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Gerenciamento de Risco: Carvedilol
� Bloqueador alfa + beta
� Previamente aprovado em HAS e angina
� Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III)
� Estudo: • Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients
Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6. • Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos• <2.5% de deterioração clínica
� Risco:• requer titulação cuidadosa
� Gerenciamento: • Prescrição somente por especialista• Monitoração intensiva por 6 meses
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Referências
� ICH E2E• www.ich.org
� EMEA• www.emea.europa.eu
� FDA• www.fda.gov
� Health Industry forum• healthforum.brandeis.edu
Obrigado!Claudio.s.pericles@gmail.com