Post on 17-Apr-2015
Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI
FarmacologiaParte III
Curso de graduação em EnfermagemUNIPLI
Professor: Sergio N. Kuriyama
Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI
A eliminação ocorre por dois processos:
Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)
Eliminação
Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo
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Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).
Fármacos
Carcinógenos
Venenos
Pesticidas
FÍGADO
Metabólito Inativo
Metabólito Ativo
CYP 450
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Desfechos do processo de biotransformação
I. Término da ação de uma substância- Detoxificar- Inativar compostos
II. Facilitar a excreção- Formar produtos mais polares- Formar produtos menos lipossolúveis
III. Ativar- Ativar drogas originalmente inativas- Alterar perfil farmacocinético- Formar metabólitos ativos
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Conseqüências do metabolismo de drogas
Droga MetabólitoEnzima
Substrato
AtivoInativo
↓ lipossolúvel
↑ excretada
maioria
Inativo Ativominoria
Tóxico Não-tóxico
Não-tóxico Tóxico
Ativo Igual, menos ou mais ativo
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Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativosAc. Acetilsalicílico → Ác. SalicílicoDiazepam → nordazepam + oxazepam
Metabólitos tóxicosIsoniazida → Acetominofen
Pró-drogas (originalmente inativas)cortisona → hidrocortisonaprednisona → predinisolonaparation → paraoxon
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A biotransformação de fármacos envolve duas fases
Fármaco Fase I Produtos conjugadosFase II
oxidaçãoreduçãohidrólise
Excreção Final
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As duas fases do metabolismo de fármacos
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Reações de Fase I
São catabólicas
As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.
Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação.
Reações de Fase II
São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese).
Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).
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As reações oxidativas são de dois tipos:
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Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol Acetaldeído Acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico
Monoamino oxidase
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
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Reações oxidativas microssomais
participação de:
- Citocromo P450
- Ferro
- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)
- Flavoproteína
- Oxigênio
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Citocromo P450
- Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.
- Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas.
- Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.
- Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos
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Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo: CYP1A2
CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos
CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos
CYP1A2 (enzima específica).
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Exemplos de CYP450
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Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar.
Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA).
Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular
ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONACYP 2E1
CITOTOXICIDADE
Ex. formacao de compostos reativos
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Indutores:
São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor.
Na presença de um INDUTOR:
Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue
Metabolismo de Xenobióticos
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CYP 2C19
Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera).-Aumenta a velocidade de excreção-Diminui a concentração do Omeprazol no sangue
AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL
CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA
Substrato Inibidor Indutor
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Inibidores
São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior.
Na presença de um INIBIDOR:
Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue
Metabolismo de Xenobióticos
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Fluconazol (tratamento de fungos)-Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante).-Diminui a velocidade de excreção- Aumenta a concentração do Warfarina no sangue
WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA
CYP 2C9
Substrato Inibidor Indutor
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Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos
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Cinética de eliminação de drogas
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Cinética de eliminação de drogas
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Depuração renal e meia-vida
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Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos:
-Filtração glomerular- Secreção- Reabsorção
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Filtração glomerular
A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases.
A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga.
Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.
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Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
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Modelo farmacocinético de compartimento
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Modelo farmacocinético de dois compartimentos
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Cinética de eliminação do diazepam em humanos
Fase rápida e fase lenta