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Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal
Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC
Sistema Nervoso Periférico
Aferente ou sensorial
Eferente ou Motor
Somático (voluntário) Vida de relação
Autônomo (involuntário) Vida vegetativa
Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco
Sistema nervoso autônomo
Sistema nervoso autônomo
Autônomo (invonlutário)
Simpático
Parassimpático
Entérico Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático
Parassimpático
Simpático
Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar
Região Craniossacral
Região Toracolombar
Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado
Cadeias paravertebrais
Tamanho da fibra pré-ganglionar
Longa Curta
Tamanho da fibra pós-ganglionar
Curta Longa
Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).
Síntese e Armazenamento: Precursor: Colina Síntese: AcCoa + Colina = Acetilcolina (pela ação da colina acetil-transferase Captação vesicular – inibida por vesamicol Inativação: Metabolização enzimática (acetilcolinesterase – colina + acetato) Recaptação: não existe Acetilcolinesterase (sinapse) e butirilcolinesterase (plasma) – metabolizam acetilcolina
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Transmissão Química Colinérgica
Receptores Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Receptores: Muscarínicos (sinapses efetoras parassimpática e na simpática colinérgica, tbem presente no gânglio e SNC) e Nicotínicos (Placa motora, gânglios simpáticos e parassimpáticos e SNC)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Receptor Localização Proteína G Sinalização
M1 SNC e gânglio Gq IP3 e DAG
M2 Coração, neurônios, músculo liso Gi ↓ AMPc- ativa canais de K+
M3 Glândulas, músculo liso e endotélio
Gq IP3 e DAG
M4 SNC Gi ↓AMPc
M5 SNC Gq IP3 and DAG
Nm Placa Motora Canal Iônico α2βδγ (pentâmero) (músculo e órgão elétrico do torpedo). Na placa motora adulta (α2βδε)
Na+
Nn Neurônio pós-ganglionar, dendritos
α3β2 ou α3β4 (pentámero) α4β2 - cérebro
Na+
Existem vários subtipos de subunidades alpha e beta. Nos receptores nicotínicos de placa motora, o subtipo alpha 1 é mais encontrado, sendo que nos receptores nicotínicos neuronais, pelo menos 8 isoformas são encontradas. Várias combinações.
M1 M2 M3 M4 M5
Proteína G
Gq – IP3 e DAG
Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG
Olho -
Contração do músculo liso circular da íris e do músculo ciliar
-
-
Coração - Efeito ino, crono- e dromotrópico negativo
- - -
Vasos - - Endotélio – relaxamento por liberação de NO - Endotélio – relaxamento por liberação
de NO
Brônquios - Contração - -
TGI - Contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres
↑ Secreção salivar e gastrointestinal (M3)
- -
TGU - Contração da parede da bexiga e relaxamento dos esfíncteres (M2 e M3)
Ereção (M3)
- -
Terminação nervosa pré-
sináptica
Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor)
e NE (heteroreceptor)
Inibição da liberação de acetilcolina
(homoreceptor) e NE
(heteroreceptor)
Pele Glândula sudorípara termoreguladora – Receptores M
Exceção do simpático – neurotransmissor na sinapse neuroefetora é acetilcolina
Farmacologia do sistema nervoso autônomo Colinérgico Receptores muscarínicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Transmissão Química Noradrenérgica
Tirosina
DOPA
Dopamine
Noradrenalina
Adrenalina
Tirosina hidroxilase
DOPA descarboxilase
Dopamina β-hidroxilase
Feniletanolamina-N-metiltransferase
Transmissão Química Noradrenérgica
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G
Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Vasos Contração (pele, pulmão, rim e
vísceras)
Contração (pele, pulmão, rim e vísceras)
- Vasodilatação (músculo esquelético)
-
Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação -
Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina -
Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico
positivo
Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo (efeito
menos expressivo que em β1)
Fígado Glicogenólise Gliconeogênese
- - Glicogenólise Gliconeogênese
-
Terminação nervosa pré-
sináptica
- ↓ Liberação de noradrenalina
↑ Liberação de noradrenalina
Células justaglomerula
res (rim)
- ↑ Secreção de renina
- -
Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal
↑ Secreção lacrimal
Relaxamento do músculo ciliar da íris
(relaxamento para ajuste de visão de longe)
↑ Secreçãodo humor aquoso
-
Bexiga Contração do músculo do esfíncter da bexiga
- - Relaxamento da parede da bexiga
-
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2
Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Adipócito - Inibição da lipólise
- - Lipólise
Trato gastrointestinal
Contração dos esfínteres
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓ Secreção
Relaxamento das paredes
do trato gastrointestin
al ↓ motilidade
Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade
-
Aparelho reprodutor masculino
Ejaculação
Pele e anexos Contração do músculo pilomotor
Aumento da secreção de
glândulas sudoríparas apócrinas
- - -
Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Ésteres de colina - Acetilcolina - Metacolina - Ácido Carbâmico - Carbacol - Betanecol Farmacocinética – mal absorvidos e deficientemente distribuídos para o SNC
Acetilcolina
Metacolina
Àcido Carbâmico
Carbacol
Betanecol
Ésteres de Colina
Suscetibilidade à acetilcolina
Ação Muscarínica
Ação Nicotínica
Acetilcolina ++++ +++ +++
Metacolina + ++++ Nenhuma
Carbacol Negligível ++ +++
Betanecol Negligível ++ nenhuma
Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Alcalóides - Muscarina (ação principalmente muscarínica) - Pilocarpina (ação principalmente muscarínica) - Nicotina (ação principalmente nicotínica) - Lobelina (ação principalmente nicotínica) -
Ação principalmente muscarínica
Ação principalmente nicotínica
Muscarina Nicotina
Pilocarpina Lobelina
Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso Sistema Cardiovascular • Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos • Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas doses, bradicardia e diminuição na condução • Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO • Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem diminuição da liberação de NE na terminação simpática
Sistema Respiratório Broncoconstrição e aumento da produção de muco Trato Gastrointestinal Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres) Trato Genitourinário Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres
Ação Muscarínica
Efeitos sobre Órgãos e Sistemas SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos (medula) Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza – convulsões e coma Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam Doses muito altas – bloqueio da transmissão Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida
Ação Nicotínica
Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase 1) Álcoois Quaternários – edrofônio 2) Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina,
ambemônio e demecário 3) Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato,
paration, malation
- Neostigmina - Fisostigmina - Edrofônio - Carbaril (inseticida) - Ecotiofato - Paration (inseticida) - Malation (inseticida)
Neostigmina
Fisostigmina Edrofônio
Carbaril
Inibição da Acetilcolinesterase
Ecotiofato Soman
Paration
Malation Malaoxon
Paraoxon
Paration e Malation – metabolização que leva à inativação – presente em pássaros e mamíferos, mas ausente em insetos e peixes
Envelhecimento rápido
Mecanismo de Inibição da Acetilcolinesterase 1) Álcoois Quaternários – se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo acesso
da acetilcolina. Não forma ligação covalente (duração do efeito 2-10 min) – ligação reversível
2) Ésteres de Ácido Carbâmico – ligação é mais duradoura, porém ainda reversível
3) Organofosforados – forma um complexo enzimático fosforilado estável que sofre um processo chamado envelhecimento – fortalecimento da ligação fósforo-enzima – considerados inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase
Reativação – pralidoxima – regenerador da colinesterase – nucleófilo que desfosforila o sítio ativo da enzima
Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato
gastrointestinal, olho e junção neuromuscular Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou
pouco abaixamento da pressão arterial Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força
de contração – miastenia grave Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao
estimulante nicotinica direta.
Aplicação Clínica dos Colinomiméticos • Glaucoma (aumento da pressão intraocular) Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da
acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato) Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e
também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e por derivados de PGs.
• Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução.
• Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou secundária à lesão da medula)
• Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren)
Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais
utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado.
Aplicação Clínica dos Colinomiméticos • Miastenia Gravis
Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular. Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração inclusive.
Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e
timectomia) • Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há
aumento da força muscular que se estende até 5 minutos. • Piridostigmina • Neostigmina • Ambemônio
• Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias • Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças) • Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina
(tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato).
Edrofônio Miastenia Gravis, íleo paralítico
5-15 min
Neostigmina Miastenia Gravis, íleo paralítico
0.5-2 hs
Piridostigmina Miastenia Gravis 3-6 hs
Fisiostigmina Glaucoma 0.5-2 hs
Ambenônio Miastenia Gravis 4-8 hs
Demecário Glaucoma 4-6 hs
Ecotiofato Glaucoma 100 hs
Uso terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos tóxicos Toxicidade muscarínica – Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos podem
levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, diarréia, salivação, sudorese, broncoconstrição
Intoxicação com cogumelos – contem alcalóides muscarínicos Reversão – administração de atropina Toxicidade nicotínica – 1 gota de nicotina pura (fatal) = quantidade de nicotina em 2
cigarros (maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de fumar) Efeitos mais perigosos 1. Centrais - convulsões, coma e parada respiratória 2. Despolarização da placa motora – bloqueio despolarizante levando à paralisia
respiratória 3. Hipertensão e arritmia cardíaca
Controle – indução de vômito, lavagem gástrica com carvão ativado atropina (controle dos sintomas muscarínicos) diazepam (controle dos efeitos centrais)
Para o bloqueio da placa motora, o tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração mecânica
Efeitos tóxicos Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação –
inseticidas – carbamatos e organofosforados) 1) Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação,
sudorese, broncoconstrição, diarréia) 2) Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular Tratamento 1) Manutenção dos sinais vitais (respiração) 2) Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação) 3) Administração de atropina e pralidoxima 4) Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões
Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da acetilcolinesterase)
• Asma • Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl)
Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem sintética e semi-sintética
Alcalóides naturais – atropina e escopolamina Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase
nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3.
Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato
gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários (metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais.
Atropina – sem o oxigênio em 1 Escopolamina – oxigênio em 1
Ácido Trópico
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Aminas Terciárias
Diciclomina (Doença Péptica - passado,
Hipermotilidade)
Pirenzepina (Doença Péptica – passado – substituída pelos
antagonistas H e inibidores de bomba)
Tropicamida (Midriático, Cicloplégico)
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Aminas Quaternárias
Uso – Hipermotilidade intestinal
Propantelina Glicopirrolato
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Amina Quaternária Usada em DPOC Amina Terciária Usada no Parkinson
Ipratrópio Benzotropina
Tiotropina – amina quaternária usada na DPOC – asma (benefício não está claro) Ipratrópio (4-6hs) e tiotropina (24 hs) não atravessam a barreira hemato-encefálica. E tem benefício não observado com a atropina – não inibem o movimento mucociliar – Efeito colateral – boca seca
Antagonistas Muscarínicos
Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3
Pirenzepina (úlcera no passado) Telenzepina Diciclomina (antiespasmódico) Trihexifenidil (Parkinson)
metoctramina
Darifenacin Solifenacin Oxibutinina Tolterodina
M1 M2 M3
Atropina 1 1 1
Pirenzepina 25 300 500
Darifenacin 70 55 8
Constante de Dissociação
Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas • SNC Atropina Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos Escopolamina Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia
(indivíduos mais sensíveis), sedação • Olho Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue
focar de perto) Redução da secreção lacrimal Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho Contra-Indicada em pessoas com glaucoma
Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas • Sistema Cardiovascular Taquicardia Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos
músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem documentada em humanos.
Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial –
mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras simpáticas colinérgicas)
Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial
Efeitos sobre órgãos e sistemas • Sistema Respiratório – broncodilatação e diminuição das secreções • Trato Gastrointestinal – Diminui secreçõs (salivar – boca seca, redução
das secreções gástricas) e diminuição da motilidade • Trato Genitourinário – relaxam músculo da bexiga – micção mais lenta.
Pode precipitar retensão urinária em homens com hiperplasia prostática. • Glândulas Sudoríparas – Suprime sudorese – febre atropínica (glândulas
sudoríparas termorreguladoras (écrinas) – inervadas por fibras colinérgicas simpáticas)
Efeitos sobre órgãos e sistemas
Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Indicações Terapêuticas 1) Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do
parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos 2) Cinetose (escopolamina) 3) Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos 4) Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de
esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido. Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2
5) Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide) 6) DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina 7) Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos 8) Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia
urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine.
Efeitos Adversos 1) Midríase e ciclopegia, boca seca 2) Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações,
boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, aumento de temperatura corporal, delírio.
Seco como um osso Cego como um morcego Vermelho como uma beterraba Louco como um chapeleiro (hatter)
Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Contra-Indicações • Glaucoma • Hipertrofia Prostática – retenção urinária
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) 1) Bloqueadores Neuromusculares 2) Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene)
São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral. No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas.
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Mecanismo de Ação Bloqueio não-despolarizante – bloqueio superável do receptor nicotínico – fraqueza
muscular seguida de paralisia flácida Bloqueio despolarizante – bloqueio de canal aberto, impedindo o fechamento do canal –
despolarização persistente – fasciculação seguida de paralisia flácida Fase I – despolarizante (não é revertido por inibidores da acetilcolinesterase) Fase II – dessensibilizante
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Bloqueadores Neuromusculares • Não-Despolarizantes – derivavos benzilisoquinolínicos e esteroidais Curare (D-tubocurarina) Atracúrio Doxacúrio Mivacúrio Pancurônio Vecurônio • Despolarizante (excesso de ativação) – em geral de difícil controle e
pequeno valor clínico Succinilcolina e decametônio (desuso)
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Acetilcolina
Succinilcolina
Pancurônio
Despolarizante
Não-Despolarizante
Succinilcolina – metabolizada por colinesterases plasmáticas e hepáticas Duração do efeito – 5 a 10 minutos
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Derivados Benzilisoquinolínicos Não-Despolarizantes
Ausência de bloqueio vagal e ganglionar – levam à
liberação de histamina
Tubocurarina
Atracúrio
Doxacúrio
Atracúrio – é metabolizado à laudanosine – que tem maior tempo de meia-vida e atravessa a barreira hemato-encefálica Um isômero do atracúrio – cisatracúrio – forma menos laudanosine e na prática clínica substitui o atracúrio. Sensível à esterases plasmáticas. mivacúrio – tem menor tempo de meia-vida entre todos os nao despolarizantes, mas induz significativa liberação de histamina. Sensível à colinesterase plasmática
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Derivados Esteroidais Não-Despolarizantes
Não levam à liberação de histamina. Ausência de efeitos ganglionares.
Pancurônio
Vecurônio
Pipecurônio
Rocurônio
Rocurônio – duração intermediária, rápido início de ação e baixa potência
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Aplicação Clínica • Paralisia Muscular Esquelética em Procedimentos Cirúrgicos (cirurgias abdominais e
torácicas) • Controle da Ventilação • Entubação traqueal • Terapia eletroconvulsiva • Tratamento de convulsões (ocasional) • Efeitos Adversos – mialgia, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da
pressão intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular (liberação de histamina), apnéia prolongada.
Interação com Outros Fármacos • Anestésicos voláteis – (aumenta a potência do efeito bloqueador (não-
despolarizantes) Interação entre succinilcolina e anestésicos halogenados – hipertermia maligna
(espasmo muscular+acidose metabólica+ aumento de temperatura) – condição onde há liberação anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos músculos esqueléticos.
• Antibióticos – aminoglicosídeos – diminui a liberação de acetilcolina do terminal pré-ganglionar (compete com Ca) e em menor extensão bloqueia canais de cálcio tipo P
Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-Despolarizante – inibidores da acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex (ciclodextrina) – reverte a ação dos bloqueadores esteroidais por formação de complexo inativo.
Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + succinilcolina – bloqueio prolongado e intenso
Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores Ganglionares Bloqueio de receptores nicotínicos em gânglios autonômicos simpáticos e
parassimpáticos - Hexametônio - Mecamilamia - Tetraetilamônio - Trimetafano Olho – ciclopegia e dilatação pupilar (usualmente, mas pode não acontecer) Cardiovascular – hipotensão (vasodilatação venular e arterial) e taquicardia reflexa Trato Gastrointestinal – constipação Aplicação Clínica – infrequente Emergência hipertensiva (suplantado por outros agentes anti-hipertensivos) Efeitos adversos – boca seca, constipação, retensão urinária, hipotensão
postural
Hexametônio
Mecamilamina Tetrametilamônio
Acetilcolina