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Biotransformação de drogasBiotransformação de drogas
Prof. Luciano da Silva LopesProf. Luciano da Silva Lopes
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão Irreversível do corpoOs animais desenvolveram complexos mecanismos para:
1. INATIVAR COMPOSTOS ENDÓGENOS ATIVOS ( hormônios, enzimas, autacóides, neurotransmissores,
etc.)2. DETOXIFICAR SUSBSTÂNCIAS QUÍMICAS ESTRANHAS :
drogas
Biotransformação de drogas
Objetivos Gerais da Biotransformação:
1. Término da ação de uma droga2. Facilitar eliminação de uma droga3. Ativar drogas a partir das pró-drogas ou formar
metabólitos com ação farmacológica
Pró-droga seria uma substância inativa que após biotransformação torna-se ativa: prednisona e omeprazol
Biotransformação de drogas
Biotransformação dos FármacosBiotransformação dos Fármacos
Órgãos metabolizadores de drogas1. Fígado (principal)
2. Pulmões
3. Placenta
4. Rins
5. Microflora ou microbiota intestinal
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Principais células hepáticas1. Epiteliais: revestem os canalículos
biliares 2. Células de Kupfer: são parte do sitema
retículo endotelial, além de exercerem uma função fagocitária, degradam a HGB durante a produção da bilis
3. Células ITO: armazenam gordura4. Hepatócito: com capacidade de
regeneração éresponsável pela biotransformação
Biotransformação de drogas
BiotransformaçãoBiotransformaçãoMicrossomas
Retículo endoplasmático liso
CentrifugaçãoCentrifugação
MicrossomasMicrossomas
Hepatócito
Enzimas microssomiaisEnzimas microssomiais(Citocromo P-450)(Citocromo P-450)
CitosolCitosol MitocôndriasMitocôndrias
Biotransformação de drogas
Fases da biotransformaçãoFases da biotransformação
Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos:1. Fase 1:
Alteram a reatividade química Solubilidade aquosaOxidação, Redução e Hidrólise
2. Fase 2: Melhora ainda mais a solubilidade promovendo a eliminaçãoConjugação
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REAÇÕES DE FASE I1.São catabólicas 2.Alteram atividade biológica (aumentando ou inibindo)3.As reações de fase i produzem grupos reativos (ex: OH – COOH – NH2) Que as vezes produzem Metabólistos mais ativos e tóxicos que o produto original Tais grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação
REAÇÕES DE FASE II1. Também conhecidas como reações de síntese2. Via de regra resulta em compostos inativos
Biotransformação de drogas
PRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃOPRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
Principais tipos:1.Oxidações alifáticas2.Oxidação aromática3.O- desalquilação4.N-desalquilação5.Amino-oxidação6.Desaminação
oxidativa7.Sulfoxidação
Principais locais• 80 % - fígado• 10 % - pulmão• 2 % - rins• 6 % - outros Pele, músculos, adipócitos
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Reações de oxidação Não-Reações de oxidação Não-MicrossomalMicrossomal
As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das células são responsáveis por metabolismo de um número relativamente pequeno de compostos
1. Alcool desidrogenase e aldeído desidrogenaseEtanol em acetaldeído e acetato2. Xantina oxidase Hipoxantina em xantina e ácido úrico3. Monoamino oxidaseMetabolismo das catecolaminas e serotonina
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Nas reações oxidativas microssomiais participam:
1.CITOCROMO P-4502.FERRO3.NAD = dinucleotídeo nicotinamida adenina4.Flavoproteína5.Oxigênio
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O cit. p450 é uma hemoproteína que na forma reduzida reage com monóxido de carbono e que adquire uma cor azulada ao absorver a luz na faixa de 450 nm (radiação ultravioleta)
É formado por uma família de enzimas conhecidas como:
1.CYP1A22.CYP3A3.CYP2C94.CYP2C195.CYP2D6
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Importância do CYP450:
1. Representa o principal mecanismo para metabolização das drogas ativas endógenas e xenobióticas2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas3. Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos4. Explica os efeitos decorrentes da interação entre drogas
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Citocromo Substrato AntagonistaCYP1A2 CAFEÍNA
WARFARIN TEOFILINA
CIPROFLOXACINAERITROMICINA
CYP2C9 FENITONINA WARFARIN
FLUCANAZOLE SULFAFENAZOLE
CYP2C19 DIAZEPAN FENITOINA OMEPRAZOL
OMEPRAZOL
CYP2D6 CODEINA DESIPRAMINA FLECAINIDA
HALOPERIDOLQUINIDINA
CYP3A4 CICLOSPORINADILTIAZEN SINVASTATINAVERAPAMIL
DILTIAZENERITROMICINA CETOCONAZOL
Reações de reduçãoReações de reduçãoOcorre tanto no sistema microssomal como no não microssomal.É menos comum do que a oxidação
1. Microssomal:Nitro: CloranfenicolAzo: Prontosil
2. Não-Microssomal:Aldeído: Hidrato de CloralCetona: NaloxonaQuinona: Menadiona
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Biotransformação:HidróliseBiotransformação:Hidrólise
Existem hidrolases não-microssomais numa variedade de sistemas corporais, incluindo o plasmaHidrolases não-microssomais:
1. Esterasesa) Acetilcolinab) Succinilcolinac) Procaína
2. Peptidasesa) Pró-isulina
3. Amidasea) Procainamida e indometacina
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Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:Conjugação Refere-se ao acoplamento de um fármaco ou do seu metabólito com um
substrato endógeno O conjugado é uma substância polar facilmente excretada Tipos de substratos endógenos:
1. Ácido glicurônico2. Sulfato inorgânico3. Grupo metil4. Sulfato inorgânico5. Ácido acético6. Aminoácido 7. Carbohidrato
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Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:ConjugaçãoConjugação com ácido glicurônico
Reação de conjugação mais comumOcorre com
a) Fenóisb) Álcooisc) Ácidos carboxílicos
Ocorre formação de ácido glicurônico ativado (ácido uridina
difosfoglicurônico, UDP-Glicuronídio) a partir da glicose 1-
fosfato, que reage com o fármaco ou seu metabólito:
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Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:Conjugação
Em geral, os glicuronídios são inativos, sendo rapidamente excretados na urina ou na bile por sistemas de transportes aniônico
Os glicuronídios eliminados na bile podem ser hidrolizados por B-glicuronidases intestinais ou bacterianas, podendo ocorrer reabsorção do fármaco livre (recirculação entero-hepática)
A recirculação entero-hepática pode prolongar acentuadamente a eliminação de um fármaco
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Biotransformação:ConjugaçãoBiotransformação:ConjugaçãoOutras reações de conjugação:a) Formação de Sulfatos
3’-fosfoadenosina-5’-fosfossulfato (PAPS) é doador de sulfato(esteróides)
b) O-, S- e N- metilaçãoS-adenosilmetiona é doador de metil(Noradrenalina)
c) N-acetilaçãoAcetil coezima A é doador de acetil(Isoniazida)
d) Conjugação da glicina e glutamina com ácidos(Ácido Salicílico)
e) Conjugação com glutation(Ácido etacrínico)
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Biotransformação:Biotransformação:Fatores que interferemFatores que interferem
1. GenéticosO metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado:
A acetilação da isoniazidaHidrólise da acetilcolina
2. Propriedades químicas do fármacoCertos fármacos são capazes de estimular ou inibir o metabolismo de outros fármacos:Fenobarbital estimula o metabolismo da difenil-hidantoína e várias outras drogas
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Inibidores: 1. Inseticidas
Organofosforados2. Tetracloreto de carbono3. Ozônio4. Monóxido de carbono5. Cimetidina6. Omeprazol
Indutores: 1. Barbitúricos2. Fenitoína3. Nitrocarbonetos policícliclos
aromáticos (Benzopireno)4. Hidrocarbonetos
halogenados (DDT)5. Nicotina6. Etanol (ingestão crônica)
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Biotransformação:Biotransformação:Fatores que interferemFatores que interferem
4. Via de administraçãoA via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático de alguns fármacos (efeito de primeira passagem)
5. DietaA inanição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o mecanismo de conjugação com a glicina
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Biotransformação: Fatores que Biotransformação: Fatores que interfereminterferem
6. Posologia As doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas necessárias para as reações de detoxificação
7. IdadeO fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos
Biotransformação de drogas
Efeitos do hexobarbital (35mg/kg ) por via intra-peritoneal em camundongos segundo a idade
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Biotransformação: Fatores que Biotransformação: Fatores que interfereminterferem
8. sexo Hormônios masc.: aumentam, atividade microssomialHormônios femin.: diminuem atividade microssomial
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Biotransformação:Fatores que Biotransformação:Fatores que interfereminterferem
10. Ritmo circadianoEm ratos e camundongos, o metabolismo de alguns fármacos segue o ritmo diurno. Pode ocorrer também em seres humanos
09. DoençaA presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos. A doença renal diminui a excreção de fármacos
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