Farmacocinética

FARMACOCINÉTICA

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Por quê?

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Destino dos Fármacos

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Conceitos importantes

Fatores Farmacocinéticos que Afetam o Efeito de Fármacos

1) Absorção 2) Distribuição 3) Eliminação – Metabolização e Excreção

Etapas entre a administração oral de um fármaco e a produção de seu efeito

1) Absorção

É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas.

Farmacocinética da Absorção 1)  Permeação de fármacos pelas barreiras I)  Mecanismos de passagem Ø  Difusão passiva – obedecendo um gradiente de difusão

Fator importante – lipofilicidade do fármaco – capaz de atravessar a membrana celular (natureza fosfolipídica).

Ø  Difusão Facilitada ou mediada por carreadores Carreador aumenta a velocidade de transporte, mas de acordo com o gradiente de concentração. Ex - L-dopa utiliza o carreador de aminoácidos no intestino para que possa ser absorvida

Ø  Transporte vesicular (endocitose e exocitose)

Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose

F (m

ol/m

in)

' [X] (mol/L)

F = P.'[X]'l

• gradiente• difusibilidade• distância

... por unidade de área !

[ ]1 [ ]2'l

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Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose

F = P.'[X]'l

• gradiente• difusibilidade• distância

... por unidade de área !

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cilindro simples 1 0,33

pregas de Kerckring 3 1

vilosidades 30 10

microvilosidades 600 200

Estrutura Área relativa m2

Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose

F (m

ol/m

in)

[X] (mol/L)

~2000 no genoma:• ~50 ABC (dep. de ATP)• ~300 SLC (facilitado)

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Convecção e transporte:

ವTransportadores

Difusãofacilitada

Utilização de energia não sim

Movimento contra umgradiente de concentração não sim

Exibe saturação sim sim

Exemplos riboflavina 5-fluorouracil vit B12

Transporteativo

Translocação dos Fármacos

Farmacocinética da Absorção 1)  Permeação de fármacos pelas barreiras I)  Mecanismos de passagem II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana

Ø  Lei de Fick – determina o fluxo passivo de moléculas de acordo com um gradiente de concentração

Velocidade do processo de difusão = (C1 – C2) x A x Pk

C1 – concentração maior C2 – concentração menor Pk = Coeficiente de Permeabilidade A = Area de superfície de contato

Farmacocinética da Absorção 1)  Permeação de fármacos pelas barreiras I)  Mecanismos de passagem II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III)   Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) Ø  Pk = R x D/M Pk = Coeficiente de Permeabilidade R = coeficiente de partição lipídio-água – depende de propriedades

físico-químicas da molécula – é uma medida que determina com que facilidade a molécula passa do meio aquoso para o lipídico.

D = coeficiente de difusão dentro da membrana (fase lipídica) M = Espessura da membrana

Farmacocinética da Absorção 1)  Permeação de fármacos pelas barreiras I)  Mecanismos de passagem II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III)   Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV)   Grau de Ionização

Ácidos ou bases fracas – formas ionizada e não-ionizada Não-ionizadas – mais lipossolúveis Ionizadas – menos lipossolúveis Passagem pela membrana depende do gradiente de pH através da membrana

e do pKa da molécula PKa – pode ser definido como o pH em que a concentração da forma ionizada

é igual da forma não ionizada. PKa= - logKa

Ex: Absorção de um ácido fraco (pKa=4,4) entre o plasma (pH=7,4) e o suco gástrico (pH=1,4).

A proporção do fármaco não-ionizado para o ionizado em cada pH pode ser

calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch PH=pka + log [forma ionizada] [forma não-ionizada] No plasma: proporção I/NI = 1/1000 Suco gástrico: proporção I/NI = 1/0,001 I - forma ionizada NI – forma não-ionizada Todo fármaco que está no estômago vai para o plasma – processo de difusão

passiva ajudado pela diferença de pH e grau de ionização. Mas e se considerarmos a superfície de absorção ??????

pH e ionização

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SUBSTÂNCIA�NÃO�IONIZADA

SUBSTÂNCIA�IONIZADA

ÍONS,�ETC.

ÁCIDOS�/�BASESFRACOS

pH, ionização e absorção

HA <==> H+ + A- B + H+ <==> BH+

[ NI ] [ I ] [ NI ] [ I ]

pKa = pH + log(HA/A-) pKa = pH + log(BH+/B)

Aspirina começa a ser absorvida no estômago

Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno

ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco)100 mg v.o.

99,9 = [ NI ] [ NI ]

Estômago pH = 2

0,1 = [ I ]Sangue pH = 7,4

0,1 = [ NI ] [ NI ]

99,9 = [ I ]

ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca)100 mg v.o.

Estômago pH = 2

Sangue pH = 7,4

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Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fick

F = P.'[X]'l

• gradiente• difusibilidade• distância

... por unidade de área !

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% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min

Fármaco do estômago do intestino delgado

fenobarbital 17 52pentobarbital 24 55prometazina 0 38etanol 38 64

Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968

Absorção

• Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local

• Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação

• A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos

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Farmacocinética da Absorção 1)  Permeação de fármacos pelas barreiras I)  Mecanismos de passagem II)  Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III)   Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV)  Grau de Ionização 2)  Via de Administração

I)  Oral II)  Sublingual III)  Retal IV)  Vias parenterais – intravenosa, intramuscular e subcutânea V)  Outras

Formas farmacêuticas: via oral

Formas de liberação

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imediata

retardada

prolongada

Outras formas farmacêuticas

Soluções injetáveisAerossóis

Supositórios

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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico

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Barreiras de absorção

Capilares fenestrados

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Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral Fatores Modificando a Absorção Gastrintestinal A absorção via oral é errática: •  pH - determina grau de ionização •  pKa – característica do fármaco •  Área da membrana absorvente •  Secreções gastrintestinais – podem ajudar a absorção – ajudam na dissolução,

porém podem também destruir fármacos •  Fluxo sanguíneo local – aumenta a absorção •  Tempo de Esvaziamento Gástrico (quanto mais rápido chega ao intestino, mais

rápido é absorvido). •  Microbiota – vitaminas precisam de cofator sintetizado pela flora bacteriana para

serem absorvidas •  Interações Medicamentosas – tetraciclina – quela cálcio, alumínio – não pode ser

tomada com leite – forma precipitado que não é absorvido.

Formas farmacêuticas: via oral

Formas de liberação

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imediata

retardada

prolongada

Outras formas farmacêuticas

Soluções injetáveisAerossóis

Supositórios

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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico

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Barreiras de absorção

Capilares fenestrados

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Biodisponibilidade

F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulaçãosistêmica após a administração do fármaco

Reduzem a biodisponibilidade oral:

• Baixa solubilidade• Absorção incompleta no TGI• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado

OBS: também nos pulmões

• Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica

• Depende da via de administração

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A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):

Efeito de 1a passagem

intravenosa

subcutânea

intramuscular

inalatória

retal

subl. oral

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Biodisponibilidade

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral Futuro dos fármacos a partir do trato gastrintestinal

Efeito de 1ª passagem – biotransformação (metabolização) hepática

Do intestino, por difusão passiva atinge as veias mesentéricas que vão formar a veia porta (fígado). A partir daí, o fármaco pode:

•  Não sofrer metabolização •  Sofrer intensa metabolização por enzimas hepáticas e ser

destruída (inviabilizando a via oral) •  Sofrer metabolização, porém sem inativação completa •  A instalação de um ciclo entero-hepático. O fármaco é secretado

com a bile, voltando assim para o intestino onde é reabsorvido sendo posteriormente novamente secretado pela bile. Conseqüência: intoxicação.

Ex: Aspirina – 40% metabolização hepática Nitroglicerina – 90% metabolização hepática – inviabiliza via oral

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral II)  Sublingual Vantagens: •  Evita efeito de primeira passagem hepático •  Absorção é mais rápida que a oral Desvantagem •  Essa via de administração é inútil para fármacos pouco lipossolúveis e de

difícil absorção. Ex: nitroglicerina (angina) Nitroglicerina oral ( 6 a 20 mg) - intensa metabolização hepática – ½ hora para

se ter início do efeito Nitroglicerina sublingual – 0,3 a 0,8 mg – 2 a 5 minutos para início do efeito

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral II)  Sublingual III)   Retal

Supositórios Vantagem –2/3 superiores das veias hemorroidais se ligam ao fígado. E Muito utilizada: *bebês *pessoas desmaiadas, com intolerância gástrica *no pós-cirúrgico de cirurgias do trato gastrointestinal

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral II)  Sublingual III)   Retal IV)   Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea

Via intravenosa – sustâncias hidrofílicas O medicamento cai diretamente na circulação sanguínea. O fenômeno de

absorção é evitado. Via intramuscular – atravessa a epiderme e derme – massa muscular Via subcutânea – epiderme e derme

Absorção Vantagens Desvantagens

Oral variável -conveniente (o próprio paciente pode tomar sozinho)

-econômica (validade é maior – menos sensível à luz, calor, etc)

-“segura” – há tempo para se intervir caso haja administração errada (envenenamento e tentativa de suicídio)

-Absorção errática -Cooperação do paciente -Vômito -Irritação da mucosa gástrica

Intravenosa Evitada - efeito potencialmente imediato

-Emergência -Dose conhecida (controle

maior) - Evita irritação da mucosa

gastrintestinal - Grandes volumes são

permitidos

- Irritação ou infecção do local de aplicação

- Custo maior - Aplicação -profissional

treinado - substâncias insolúveis ou

oleosas não podem ser aplicadas

- validade é menor

Intramuscular Soluções aquosas – imediata

Soluções de depósito- lenta e contínua

- Permite volumes moderados - Adequada para veículos

oleosos e algumas substâncias irritantes

- dor e necrose - proibida durante medicação

anticoagulante - pode interferir na

interpretação de alguns testes diagnósticos (creatinofosfocinase)

Subcutânea Soluções aquosas – imediata

Soluções de depósito- lenta e contínua

- Adequada para suspensões insolúveis

- Implantação de pellets

-Não permite grandes volumes

-Dor ou necrose

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração

I)  Oral II)  Sublingual III)   Retal IV)   Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V)  Outras vias parenterais: Intra-arterial: Pouco utilizada. Às vezes utilizada em testes diagnósticos. Intratecal: A barreia hematoencefálica, muitas vezes, impede a entrada de de

fármacos no SNC. Fármaco é administrado diretamente no espaço subaracnóide. Ex. raquianestesia.

Intraperitoneal: Usada ao nível laboratorial. Técnicas para prolongar a ação dos fármacos por via parenteral

•  Uso de vasoconstritor •  Preparações “depot” •  Solução oleosa – anestesia local é co-administrada com adrenalina •  Suspensão

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração I)  Oral II)  Sublingual III)   Retal IV)   Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V)  Outras vias parenterais: VI)   Outras Mucosas: Vaginal – não se objetiva efeito sistêmico e sim local - Uso de óvulos Conjuntiva – objetiva-se efeito local – colírios – embora ocorra reconhecida

absorção sistêmica via canal lacrimal Nasal – muito utilizada para efeito local. Ex. gotas nasais. Pode haver absorção. Tem efeitos taquicardíacos (crianças). Via pulmonar - Objetiva-se efeito sistêmico (anestésicos) e com o auxílio da

farmacotécnica pode ser uma via alternativa para a entrada de substâncias objetivando efeito sistêmico que não tem eficácia por via oral - peptídios (ocitocina, insulina) - vacinas de DNA – lipossomas

Também pode-se objetivar efeito local – Asma Substâncias broncodilatadoras e anti-inflamatórias

Farmacocinética da Absorção 2)  Vias de Administração I)  Oral II)  Sublingual III)   Retal IV)   Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V)  Outras vias parenterais: VI)   Outras Mucosas: VII)   Via transdérmica A pele é uma barreira natural. Substâncias muito lipofílicas como

organofosforados – atravessam essa barreira Objetivando-se efeito local – pomada/creme Micoses, inflamação local, anestesia local É uma via alternativa para a absorção sistêmica de algumas substâncias. -Os adesivos para angina -Cinetoses -Adesivos com nicotina -Reposição Hormonal