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ESTIMATIVA DE PARÂMETROS E VARIÁVEIS DE ESTADO DO MODELO DE
HODGKIN-HUXLEY
Diego Cardoso Estumano
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Engenharia Mecânica, COPPE,
da Universidade Federal do Rio de Janeiro,
como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Mestre em Engenharia
Mecânica.
Orientadores: Helcio Rangel Barreto Orlande
Marcelo José Colaço
Rio de Janeiro
Outubro de 2012
ESTIMATIVA DE PARÂMETROS E VARIÁVEIS DE ESTADO DO MODELO DE
HODGKIN-HUXLEY
Diego Cardoso Estumano
DISSERTAÇÃO SUBMETIDA AO CORPO DOCENTE DO INSTITUTO ALBERTO
LUIZ COIMBRA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA DE ENGENHARIA (COPPE)
DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO COMO PARTE DOS
REQUISITOS NECESSÁRIOS PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM
CIÊNCIAS EM ENGENHARIA MECÂNICA
Examinada por:
________________________________________________
Prof. Helcio Rangel Barreto Orlande, Ph.D.
________________________________________________
Prof. Marcelo José Colaço, D.Sc.
________________________________________________
Prof. Emanuel Negrão Macêdo, D.Sc.
________________________________________________
Haroldo Fraga de Campos Velho, D.Sc..
RIO DE JANEIRO, RJ - BRASIL
OUTUBRO DE 2012
iii
Estumano, Diego Cardoso
Estimativa de Parâmetros e Variáveis de Estado do
Modelo de Hodgkin - Huxley/ Diego Cardoso Estumano. –
Rio de Janeiro: UFRJ/COPPE, 2012.
XV, 143 p.: il.; 29,7 cm.
Orientadores: Helcio Rangel Barreto Orlande
Marcelo José Colaço
Dissertação (mestrado) – UFRJ/ COPPE/ Programa
de Engenharia Mecânica, 2012.
Referencias Bibliográficas: p. 136-143.
1.Problemas Inversos. 2. Filtros de Partículas 3.
Monte Carlo via Cadeia de Markov. 4. Hodgkin-Huxley. I.
Orlande, Helcio Rangel Barreto et al. II. Universidade
Federal do Rio de Janeiro, COPPE, Programa de
Engenharia Mecânica. III. Titulo.
iv
“A mente que se abre a uma nova ideia
jamais voltará ao seu tamanho original”.
Albert Einsten
A minha família.
v
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Maria de Fátima Estumano e Miguel Estumano, por terem se
dedicado tanto para sustentar a família e por não medirem esforços quando o assunto
era educação, agradeço por todas as vezes que foram trabalhar na mercearia mesmo
estando cansados para que não faltasse nada aos meus irmãos Renata Estumano e
Rodrigo Estumano e a mim.
Ao meu irmão por ser especial em todos os aspectos e por isso foi a motivação
deste trabalho, pois o início deste estudo foi a tentativa de entender como ocorrem as
crises convulsivas e epilepsia.
Aos meus orientadores Helcio Rangel Barreto Orlande e Marcelo José Colaço pela
paciência e orientação neste trabalho.
Ao Prof. Emanuel Negão Macêdo por ter me ajudado e incentivado a fazer o
mestrado na COPPE.
A minha namorada Anna Tsukui por ter sido tão companheira e por ter me ajudado
em todas as vezes que tive dificuldades com qualquer coisa.
Ao Léo Tsukui e Luciana Sampaio por terem promovido vários finais de semana
divertidos durante este período.
Aos amigos do LTTC Bernard Lamien, Antônio do Nascimento, Kleber Lisbôa,
Leonardo Bermeo, Wellington Betencurte, José Mir, Martim Costa, Gino Andrade, Jean
Monteiro, Rodrigo Basto, Marcus Curi, Thiago Corrêa, Gustavo Nóbrega, Kelvin
Chen,Masoud Ghanbari, Ali Allahyarzadeh, Ivana Fernandes e Ivana Cerqueira pela
amizade durante todo esse tempo de mestrado.
Aos funcionários Vera Noronha, Evanise Silva, Júlio Ramos, Paulo Silva e Paulo
Veiga por terem dado suporte para o desenvolvimento do trabalho.
vi
Resumo da Dissertação apresentada à COPPE/UFRJ como parte dos requisitos
necessários para a obtenção do grau de Mestre em Ciências (M.Sc.).
ESTIMATIVA DE PARÂMETROS E VARIÁVEIS DE ESTADO DO MODELO DE
HODGKIN-HUXLEY
Diego Cardoso Estumano
Outubro/2012
Orientadores: Helcio Rangel Barreto Orlande
Marcelo José Colaço
Programa: Engenharia Mecânica
Este trabalho tem por objetivo a solução de problemas inversos relacionados à
formulação de Hodgkin-Huxley, para problemas de potencial de ação em células
excitáveis. As aplicações estudadas aqui incluem os axônios e as fibras de Purkinje.
Os problemas de estimativa de parâmetros e de estimativa de variáveis de estado
foram resolvidos neste trabalho. Para estimar os parâmetros do modelo, foram feitas
análises dos coeficientes de sensibilidade, revelando alta dependência linear entre
muitos parâmetros e baixas magnitudes, para axônios e fibras de Purkinje. Assim,
utilizou-se o método de Monte Carlo com Cadeia de Markov (MCMC), através do
algoritmo de Metropolis-Hastings, para estimar a capacitância da célula no problema
do axônio, usando medidas simuladas do potencial elétrico. Com a finalidade de
estimar as variáveis de estado, aplicou-se os seguintes algoritmos do filtro de
partículas: filtro de Amostragem por Importância e Reamostragem Sequencial
(Sampling Importance Resampling - SIR) e filtro Auxiliar de Amostragem por
Importância e Reamostragem Sequencial (Auxiliary Sampling Importance Resampling
- ASIR). Os problemas de estimativa de estado foram resolvidos com incertezas
Gaussianas e aditivas para o modelo de evolução de estado e para o modelo de
observação. Medidas simuladas do potencial elétrico foram usadas na solução do
problema de estimativa de estado.
vii
Abstract of Dissertation presented to COPPE/UFRJ as a partial fulfillment of the
requirements for the degree of Master of Science (M.Sc.)
ESTIMATION OF PARAMETERS AND STATE VARIABLES OF THE HODGKIN-
HUXLEY MODEL
Diego Cardoso Estumano
October/2012
Advisors: Helcio Rangel Barreto Orlande.
Marcelo José Colaço
Department: Mechanical Engineering
This work aims at the solution of inverse problems related to the Hodgkin-Huxley
model for the action potential in excitable cells. The applications examined in this work
included axons and Purkinje fibers. The parameter estimation problem and the state
estimation problem were solved in this work. For the parameter estimation problem, an
analysis of the sensitivity coefficients reveals strong linear dependence among many
parameters and small magnitudes, for axons and Purkinje fibers. Hence, the Markov
Chain Monte Carlo (MCMC) method, through the Metropolis-Hastings algorithm, was
used to estimate the cell capacitance for an axon, by using simulated measurements of
the electric potential. For the estimation of the state variables, the following algorithms
of the particle filters were applied: the Sampling Importance Resampling (SIR) filter and
the Auxiliary Sampling Importance Resampling (ASIR) filter. The state estimation
problems were solved with Gaussian and additive uncertainties, for the state evolution
model and for the observation model. Simulated measurements of the electric potential
were used for the solution of the state estimation problem.
viii
SUMÁRIO
CAPÍTULO 1 - INTRODUÇÃO ................................................................................. 1
1.1 MOTIVAÇÃO E OBJETIVOS .......................................................................... 1
1.2 ORGANIZAÇÃO DO TRABALHO ................................................................... 3
CAPÍTULO 2 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ............................................................ 4
2.1 CÉLULAS ....................................................................................................... 4
2.2 NEURÔNIOS .................................................................................................. 7
2.3 FIBRAS DE PURKINJE ................................................................................ 12
2.4 PROBLEMAS INVERSOS ............................................................................ 17
2.5 INFERÊNCIA BAYESIANA ........................................................................... 19
CAPÍTULO 3 - PROBLEMA DIRETO ..................................................................... 24
3.1 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY ............................................................... 24
3.2 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY APLICADO para AXÔNIO ...................... 29
3.3 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY APLICADO para FIBRAS DE PURKINJE
31
CAPÍTULO 4 - PROBLEMAS INVERSOS ............................................................. 35
4.1 ESTIMATIVA DE PARÂMETROS ................................................................. 35
4.2 ESTIMATIVA DE VARIÁVEIS DE ESTADO ................................................. 43
CAPÍTULO 5 - RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................... 52
5.1 VERIFICAÇÃO DA SOLUÇÃO DO PROBLEMA DIRETO ............................ 52
5.2 ANÁLISE DOS COEFICIENTES DE SENSIBILIDADE ................................. 58
5.3 ESTIMATIVA DE PARÂMETROS ................................................................. 74
5.4 ESTIMATIVA DAS VARIÁVEIS DE ESTADO ............................................... 81
CAPÍTULO 6 - CONCLUSÕES E SUGESTÕES DE TRABALHOS FUTUROS ... 134
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 2.1 - Estrutura de uma célula (GUYTON e HALL, 2006). ................................... 5
Figura 2.2 - Abertura e fechamento dos canais iônicos (GUYTON e HALL, 2006). ....... 7
Figura 2.3 - Desenho esquemático de um neurônio (BIANCHI, 2003). ......................... 8
Figura 2.4 - Fases de um potencial de ação (Adaptado JARBAS et al., 2008). ............. 9
Figura 2.5 - Sistema de Purkinje ( GUYTON E HALL, 2006). ...................................... 13
Figura 2.6 - Fases de um potencial de ação para fibras do coração (Adaptado JARBAS
et al., 2008). ................................................................................................................ 14
Figura 3.1 - Circuito elétrico representando uma membrana celular (Adaptado,
SORIANO et al., 2006). .............................................................................................. 25
Figura 3.2 - Circuito elétrico representando uma membrana celular de fibras de
Purkinje (Adaptado, NOBLE, 1962). ........................................................................... 32
Figura 4.1 -. Esquema de previsão e atualização de dados (KAIPIO e SOMERSALO,
2004). ......................................................................................................................... 44
Figura 4.2 - Algoritmo para o filtro de partículas SIR (Adaptado, Ristic (2004)). .......... 49
Figura 4.3 - Algoritmo para o filtro de partículas ASIR (Adaptado, Colaço(2011)). ...... 50
Figura 5.1 - Verificação dos resultados obtidos para mV para o axônio. ..................... 53
Figura 5.2 - Verificação dos resultados obtidos para m para o axônio. ...................... 54
Figura 5.3 - Verificação dos resultados obtidos para n para o axônio. ....................... 54
Figura 5.4 - Verificação dos resultados obtidos para h para o axônio. ....................... 55
Figura 5.5 - Verificação dos resultados obtidos para mV para fibras de Purkinje. ........ 56
Figura 5.6 - Verificação dos resultados obtidos para m para fibras de Purkinje. ........ 56
Figura 5.7 - Verificação dos resultados obtidos para n para fibras de Purkinje. ......... 57
Figura 5.8 - Verificação dos resultados obtidos para h para fibras de Purkinje. ......... 57
Figura 5.9 - Análise da perturbação para o axônio, (a) domínio completo e (b)
domínio específico. ..................................................................................................... 59
Figura 5.10 - Análise da perturbação para fibras de Purkinje , (a) domínio completo
e (b) domínio específico. ............................................................................................. 59
Figura 5.11 - Análise de mCX , máx
NaGX , máx
kGX ,
LGX , NaVX ,
kVX e LVX para o axônio (a)
domínio completo e (b) região de interesse. ............................................................... 61
Figura 5.12 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de m e m
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse. .................................... 62
x
Figura 5.13 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de h e
h
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse. .................................... 63
Figura 5.14 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de n e
n
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse. .................................... 64
Figura 5.15 - Análise da dependência linear entre mCX ,
mdX , hcX e
ndX para o axônio
(a) domínio completo e (b) região de interesse. .......................................................... 66
Figura 5.16 - Análise de ,m PCX ,
,máxNaG P
X , NalGX ,
,Na PVX e ,k PVX para fibras de Purkinje (a)
domínio completo e (b) região de interesse. ............................................................... 68
Figura 5.17 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de 1kG e
2kG
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse. ...................... 69
Figura 5.18 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,m P e ,m P
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse. ...................... 70
Figura 5.19 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,h P e ,h P
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse. ...................... 71
Figura 5.20 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,n P e ,n P
para fibras de Purkinje. ............................................................................................... 72
Figura 5.21 - Análise da dependência linear entre ,k PVX ,
kcX , ,m PjX ,
,h PbX e ,n PbX em
uma região específica.para fibras de Purkinje. ............................................................ 73
Figura 5.22 - Análise de w , estimando mC F para axônio. .................................. 76
Figura 5.23 - Análise de w , estimando kV mV para fibras de Purkinje. ................... 76
Figura 5.24 - Estimativa de mC F para o axônio. .................................................. 79
Figura 5.25 - Estimativa de kV mV para fibras de Purkinje. ...................................... 81
Figura 5.26 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 500
partículas. ................................................................................................................... 83
Figura 5.27 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 750
partículas. ................................................................................................................... 83
Figura 5.28 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 1000
partículas. ................................................................................................................... 84
Figura 5.29 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 5000
partículas. ................................................................................................................... 84
Figura 5.30 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 50
partículas. ................................................................................................................... 85
xi
Figura 5.31 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 75
partículas. ................................................................................................................... 86
Figura 5.32 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 100
partículas. ................................................................................................................... 87
Figura 5.33 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 500
partículas. ................................................................................................................... 87
Figura 5.34 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 500 partículas...................................................................................................... 89
Figura 5.35 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 750 partículas...................................................................................................... 90
Figura 5.36 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 1000 partículas. ................................................................................................... 90
Figura 5.37 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 5000 partículas. ................................................................................................... 91
Figura 5.38 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 50 partículas. ............................................................................................. 92
Figura 5.39 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 75 partículas. ............................................................................................. 92
Figura 5.40 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 100 partículas. ........................................................................................... 93
Figura 5.41 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 500 partículas. ........................................................................................... 93
Figura 5.42 - Estimativa de mV de axônio para o caso 9. ............................................ 96
Figura 5.43 - Estimativa de m de axônio para o caso 9. ............................................ 97
Figura 5.44 - Estimativa de h de axônio para o caso 9............................................... 97
Figura 5.45 - Estimativa de n de axônio usando para o caso 9. ................................. 98
Figura 5.46 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 9. .......................................... 98
Figura 5.47 - Estimativa de kG de axônio usando para o caso 9. ............................... 99
Figura 5.48 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 9. .......................................... 99
Figura 5.49 - Estimativa de kI de axônio para o caso 9. .......................................... 100
Figura 5.50 - Estimativa de mV de axônio para o caso 10. ........................................ 101
Figura 5.51 - Estimativa de m de axônio para o caso 10. ........................................ 101
xii
Figura 5.52 - Estimativa de h de axônio para o caso 10........................................... 102
Figura 5.53 - Estimativa de n de axônio para o caso 10........................................... 102
Figura 5.54 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 10. ...................................... 103
Figura 5.55 - Estimativa de kG de axônio para o caso 10. ....................................... 103
Figura 5.56 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 10........................................ 104
Figura 5.57 - Estimativa de kI de axônio para o caso 10. ........................................ 104
Figura 5.58 - Estimativa de mV de axônio para o caso 11. ........................................ 105
Figura 5.59 - Estimativa de m de axônio para o caso 11. ........................................ 106
Figura 5.60 - Estimativa de h de axônio para o caso 11........................................... 106
Figura 5.61 - Estimativa de n de axônio para o caso 11........................................... 107
Figura 5.62 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 11. ...................................... 107
Figura 5.63 - Estimativa de kG de axônio para o caso 11. ....................................... 108
Figura 5.64 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 11........................................ 108
Figura 5.65 - Estimativa de kI de axônio para o caso 11. ........................................ 109
Figura 5.66 - Estimativa de mV de axônio para o caso 12. ........................................ 110
Figura 5.67 - Estimativa de m de axônio para o caso 12. ........................................ 110
Figura 5.68 - Estimativa de h de axônio para o caso 12........................................... 111
Figura 5.69 - Estimativa de n de axônio para o caso 12........................................... 111
Figura 5.70 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 12. ...................................... 112
Figura 5.71 - Estimativa de kG de axônio para o caso 12. ....................................... 112
Figura 5.72 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 12........................................ 113
Figura 5.73 - Estimativa de kI de axônio para o caso 12. ........................................ 113
Figura 5.74 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 13. ....................... 115
Figura 5.75 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 13. ........................ 116
Figura 5.76 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 13. ......................... 116
Figura 5.77 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 13. ......................... 117
Figura 5.78 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 13. ..................... 117
Figura 5.79 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 13........................ 118
Figura 5.80 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 13. ...................... 118
Figura 5.81 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 13. ........................ 119
xiii
Figura 5.82 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 14. ....................... 120
Figura 5.83 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 14. ........................ 120
Figura 5.84 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 14. ......................... 121
Figura 5.85 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 14. ......................... 121
Figura 5.86 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 14. ..................... 122
Figura 5.87 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 14........................ 122
Figura 5.88 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 14. ...................... 123
Figura 5.89 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 14. ........................ 123
Figura 5.90 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 15. ....................... 124
Figura 5.91 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 15. ........................ 125
Figura 5.92 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 15. ......................... 125
Figura 5.93 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 15. ......................... 126
Figura 5.94 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 15. ..................... 126
Figura 5.95 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 15........................ 127
Figura 5.96 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 15. ...................... 127
Figura 5.97 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 15. ........................ 128
Figura 5.98 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 16. ....................... 129
Figura 5.99 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 16. ........................ 129
Figura 5.100 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 16. ....................... 130
Figura 5.101 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 16. ....................... 130
Figura 5.102 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 16. ................... 131
Figura 5.103 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 16. ..................... 131
Figura 5.104 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 16. .................... 132
Figura 5.105 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 16. ...................... 132
xiv
LISTA DE TABELAS
Tabela 2.1 - Algumas áreas que pode-se aplicar problemas de inversos. ................... 17
Tabela 3.1 - Parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados no axônio de
uma lula. ..................................................................................................................... 30
Tabela 3.2 - Condições iniciais para o axônio. ............................................................ 30
Tabela 3.3 - Parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados para fibras de
Purkinje. ...................................................................................................................... 33
Tabela 3.4 - Condições iniciais para fibras de Purkinje. .............................................. 34
Tabela 5.1 - Dados para analisar w para o axônio..................................................... 75
Tabela 5.2 - Casos analisados para a estimativa de mC para o axônio. ...................... 78
Tabela 5.3 - Estimativa de mC F para o axônio...................................................... 80
Tabela 5.4 - Estimativa de kV mV para fibras de Purkinje. ....................................... 80
Tabela 5.5 - Comparação entre os filtros SIR e ASIR para o caso do axônio. ............. 88
Tabela 5.6- Comparação entre os filtros SIR e ASIR para o caso de fibras de Purkinje.
................................................................................................................................... 94
Tabela 5.7- Casos analisados para estimar variáveis de estado. ................................ 95
Tabela 5.8 - Valores de RMS para as variáveis de estado para os casos 9, 10, 11 e
12. ............................................................................................................................ 114
Tabela 5.9 - Valores de erro RMS para as variáveis de estado para os casos 13, 14,
15 e 16...................................................................................................................... 133
xv
Lista de Símbolos
P vetor com parâmetros
Y vetor de medidas
I mA corrente elétrica
mC F capacitância da célula
mV mV diferença entre o potencial elétrico interno e externo
m , n , h probabilidade de abertura dos canais iônicos
G mS condutância
, 1s taxas de transferência de íons
W matriz de covariância das medidas
V matriz de covariância para os parâmetros
J coeficiente de sensibilidade
X coeficiente de sensibilidade reduzido mV
desvio-padrão
erro com distribuição normal e média zero
N número de estados na Cadeia de Markov
Sobrescrito e Subscrito
p Purkinje
máx máximo
med medidas
esti estimados
aN sódio
K potássio
1
CAPÍTULO 1 - INTRODUÇÃO
Neste capítulo inicial, serão apresentados a motivação, os objetivos e a forma de
organização deste trabalho.
1.1 MOTIVAÇÃO E OBJETIVOS
Para estudar determinadas doenças que estão relacionadas com os sistemas
nervoso e cardíaco é necessário descrever como ocorrem os fluxos de cargas pelos
canais iônicos e como pulsos elétricos são transmitidos através das células. Diversos
fenômenos biológicos são estimulados através de trocas iônicas que ocorrem em
determinados tipos de células, as quais possuem a capacidade de gerar impulsos
elétricos, por exemplo, os neurônios, células endócrinas e as que constituem fibras
musculares. Esses impulsos são conduzidos em alta velocidade, fazendo com que o
potencial elétrico das células seja alterado e retorne ao seu estado de repouso em um
curto intervalo de tempo. Este fenômeno é denominado potencial de ação e os íons de
sódio, Na+, e potássio, K+, são os que mais contribuem para o mesmo (JARBAS et al.
,2008) .
A permeabilidade dos íons de sódio e potássio alteram a seletividade da
membrana celular para os remédios e agentes químicos. Portanto, descrever como
ocorre o potencial de ação nas células ajudará a entender como acontece a
propagação de um impulso nervoso no sistema neurológico. Tal entendimento pode
ajudar no tratamento de algumas síndromes no sistema nervoso como, o mal de
Alzheimer, a Epilepsia e o mal de Parkinson, assim como no sistema cardíaco, como
certas arritmias. Descrevendo-se o potencial de ação das células que constituem as
fibras de Purkinje, localizadas no coração, pode-se melhorar o funcionamento de
2
marca-passos e fazer prevenções de algumas doenças. Enfim, descrever como
ocorrem os impulsos elétricos e o potencial de ação ajudará a entender melhor
síndromes e doenças que estejam relacionadas com a deficiência na propagação de
impulsos elétricos e, além disso, pode ser útil também na criação de equipamentos
para corrigirem algum distúrbio no organismo.
Para descrever o potencial de ação, Hodgkin e Huxley, em 1952, elaboraram uma
formulação matemática que é constituída por um sistema de equações diferenciais
ordinárias (E.D.O) acopladas (HODGKIN e HUXLEY, 1952). Tal formulação serviu de
base para diversas pesquisas que visaram descrever melhor como ocorre o potencial
de ação nas células.
Este trabalho tem por objetivo a solução de problemas inversos relacionados à
formulação de HODGKIN-HUXLEY. Tanto o problema de estimativa de parâmetros,
quanto o problema de estimativa de variáveis de estado, são resolvidos aqui. Com a
finalidade de estimar as variáveis de estado, aplicou-se as seguintes metodologias
Bayesianas do filtro de partículas: filtro de Amostragem por Importância e
Reamostragem Sequencial (Sampling Importance Resampling - SIR) e filtro Auxiliar de
Amostragem por Importância e Reamostragem Sequencial (Auxiliary Sampling
Importance Resampling - ASIR). Para estimar os parâmetros do modelo, utilizou-se o
método de Monte Carlo via Cadeia de Markov (MCMC), com o algoritmo de
Metropolis-Hastings.
3
1.2 ORGANIZAÇÃO DO TRABALHO
O capítulo 2 apresenta conceitos biológicos como células, neurônios, axônios,
fibras de Purkinje e potencial de ação. Além destes conceitos, é apresentada uma
revisão bibliográfica de estudos realizados em problemas que utilizaram o modelo de
HODGKIN-HUXLEY em diversas finalidades, bem como de trabalhos que utilizaram
filtros de partículas para estimar variáveis de estado e o método MCMC para estimar
parâmetros de modelos matemáticos.
O capítulo 3 apresenta o modelo de Hodgkin-Huxley. Tal modelo é então
particularizado para aplicações em axônios e fibras de Purkinje. Os dados de entrada
e a metodologia utilizada para resolver os problemas propostos também são
apresentados.
As técnicas usadas para as soluções dos problemas inversos de interesse neste
trabalho são descritas no capítulo 4. Neste capítulo são apresentados o método de
Monte Carlo via cadeia de Markov para estimativa dos coeficientes do modelo de
HODGKIN-HUXLEY aplicados em axônios e fibras de Purkinje e os filtros de
Amostragem por Importância e Reamostragem Sequencial (Sampling Importance
Resampling - SIR) e o filtro Auxiliar de Amostragem por Importância e Reamostragem
Sequencial (Axiliary Sampling Importance Resampling - ASIR) para estimar as
variáveis de estado do modelo de Hodgkin-Huxley.
O capítulo 5 apresentada os resultados obtidos para os problemas direto e
inverso, com as formulações e métodos descritos nos capítulos 3 e 4.
O capítulo 6 apresentada as conclusões e propostas para trabalhos futuros, tanto
do ponto de vista da solução do problema direto, quanto da solução do problema
inverso.
4
CAPÍTULO 2 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Diversas áreas de estudo tentam descrever com detalhe como ocorre o potencial
de ação em células excitáveis, as quais possuem a capacidade de transmitir impulsos
elétricos. Nos ramos da engenharia, física, matemática e biofísica, pesquisadores vêm
desenvolvendo trabalhos para descrever matematicamente este fenômeno. Nos ramos
da medicina, biologia, eletrofisiologia, bioquímica e farmácia, pesquisadores estudam
quais unidades biológicas, realizam a transmissão de impulsos elétricos. E como
entender este fenômeno é muito importante para compreender como algumas
doenças e síndromes ocorrem e, desta forma, estudar como preveni-las, ou fazer um
tratamento adequado. Apresenta-se neste capítulo uma revisão bibliográfica dos
trabalhos ligados ao tema em questão, que serviram de base para este estudo.
2.1 CÉLULAS
A descrição de como acontecem diversos fenômenos biológicos, desde um ato
relativamente simples como mover uma parte do corpo, até a cura ou a prevenção de
algumas doenças, deve-se entender como acontecem os fenômenos na unidade
celular. A célula é a unidade viva básica do organismo e cada órgão é um agregado de
muitas células diferentes, mantidas juntas por estruturas de suporte intracelular
(GUYTON e HALL, 2006). As células são constituídas basicamente por três partes:
núcleo, citoplasma e membrana celular. A Figura 2.1 ilustra uma célula com suas
estruturas básicas. Pode-se observar que o núcleo está limitado pela membrana
nuclear, já o citoplasma encontra-se entre o núcleo e a membrana celular e por fim a
membrana celular limita a célula do meio exterior.
5
Figura 2.1 - Estrutura de uma célula (GUYTON e HALL, 2006).
CRUZ (2006) descreveu em detalhe algumas funções básicas das principais
estruturas celulares. O núcleo celular é responsável pelo controle da célula, visto que
este contém as informações sobre seu funcionamento. O citoplasma é um meio
aquoso onde se encontram pequenas unidades funcionais denominadas de organelas,
como, por exemplo, o retículo endoplasmático granular e agranular, o complexo de
Golgi, mitocôndrias e lisossomos. A membrana celular tem como principais funções:
formar uma barreira permeável, criar e explorar gradientes químicos e elétricos
transmembrana e promover a transdução de sinal.
O fato de a membrana celular limitar o espaço da célula em relação ao meio
externo, a mesma é responsável pela diferença de cargas e de concentrações de
espécies químicas. No caso da diferença de cargas, isso gera um gradiente elétrico e
a movimentação das cargas é no sentido de igualar as cargas entre os meios extra e
intracelular. Já o gradiente de concentração é responsável pelo movimento de
espécies no sentido de igualar as concentrações entre os meios extra e intracelular.
(CAMPOS, 2008). Quando não houver mais diferença entre a concentração de
espécies químicas e cargas entre os meios extra e intracelular, é dito que a célula está
em equilíbrio. Nesta condição, o potencial elétrico entre os meios extra e intracelular é
denominado de potencial de repouso ou potencial de membrana.
6
O potencial elétrico de alguns tipos de células podem sofrer variações e
posteriormente voltar ao seu potencial de equilíbrio. Diversos tipos de células como,
por exemplo, neurônios, fibras musculares e células endócrinas, possuem a
capacidade de gerar impulsos elétricos. Estes impulsos são denominados de
potenciais de ação, e desempenham um papel importante na regulação da função
celular, bem como constituem um mecanismo biológico para a transmitir informações
entre as células (JACKSON, 2006).
O transporte iônico que ocorre através da membrana celular é realizado por meio
de poros denominados de canais iônicos. A membrana possui uma camada
fosfolipídica que é permeável a determinados tipos de íons. Para que as cargas
iônicas atravessem pelos canais iônicos, os canais devem estar abertos. A
condutância dos canais iônicos é na ordem de grandeza de picosiemens (pS)( RAUCH
e GAMBLE, 1989).
A abertura e o fechamento dos canais iônicos podem ser controlados de dois
modos: por variação de voltagem e por controle químico. No controle por variação de
voltagem, a conformação do canal reage ao potencial elétrico através da membrana
celular, e a abertura ou fechamento é realizada de acordo com a diferença de cargas
entre os meios interno e externo (GUYTON e HALL, 2006). Esse controle é realizado
com a finalidade de manter um equilíbrio de cargas, como pode ser observado na
Figura 2.2. No controle químico, algumas comportas dos canais dependem da ligação
de substâncias químicas com proteínas, ou de suas ligações químicas nos canais, que
faz com que as comportas sejam abertas ou fechadas.
7
Figura 2.2 - Abertura e fechamento dos canais iônicos (GUYTON e HALL, 2006).
Será dada ênfase neste trabalho ao estudo do potencial de ação em neurônios e
fibras musculares, as quais são descritos a seguir.
2.2 NEURÔNIOS
O sistema nervoso é capaz de processar informações, através de unidades que
possuem a capacidade de captar os estímulos do ambiente e interpretá-los, podendo
armazenar a informação resultante ou simplesmente gerar uma resposta, na forma de
impulso nervoso. Tais unidades são chamadas de neurônios (SOUZA, 2005). Os
neurônios podem apresentar diversas formas e tamanhos, mas possuem
determinados aspectos em comum (MALTA et. al, 2004). Os neurônios são formados
por basicamente três partes: corpo celular ou soma, dendritos e axônio. O corpo
celular contém o núcleo e um grande número de fibras finas que se prolongam a partir
desse corpo. Cada neurônio possui apenas uma fibra longa, que é chamada de
axônio. Estas fibras são linhas de comunicação entre neurônios, ou entre neurônios e
tecidos musculares. A Figura 2.3 ilustra um neurônio com seus componentes básicos
(BIANCHI, 2003).
8
Figura 2.3 - Desenho esquemático de um neurônio (BIANCHI, 2003).
Os dendritos funcionam como uma "antena" para os neurônios, sendo cobertos
por milhares de sinapses (região onde o axônio entra em contato com outros
neurônios e transmite informações). A membrana dendrítica possui moléculas de
proteínas chamadas de receptores, que são especializadas na detecção dos
neurotransmissores. Os axônios funcionam como um "fio de telégrafo", o qual envia
informações à longa distância. Para conseguir desempenhar suas funções, o axônio
possui algumas estruturas especiais, como as células de Schawann que são
responsáveis por formarem camadas de membrana que fazem o isolamento elétrico.
Essa camada é denominada de mielina, cuja função é acelerar a propagação de
impulsos nervosos ao longo do axônio (BEAR et al. 2006).
Um potencial de ação ocorre quando há alterações rápidas do potencial de
membrana, seguida por uma restauração do potencial de repouso (JARBAS et al.
2008). A importância de se estudar o potencial de ação está em se analisar como é
realizada a troca de carga nas células. As fases que descrevem este fenômeno para
um neurônio são apresentadas na Figura 2.4 e podem ser descritas como:
9
Figura 2.4 - Fases de um potencial de ação (Adaptado JARBAS et al., 2008).
Fase 1 - Repouso: nesta fase o potencial de membrana encontra-se praticamente
estável, sendo seu valor correspondente à ausência de estímulo externo.
Fase 2 - Despolarização: o estímulo faz com que a membrana se torne permeável
às cargas positivas que estão no meio extracelular. O íon de sódio tem maior
facilidade de penetrar na membrana devido a apresentar um dos maiores gradientes
de concentração. Com isso, o potencial no interior da membrana se torna bem mais
elevado. Os canais de sódio são constituídos por 2 tipos de comportas. As primeiras
são abertas quando ocorre o estímulo que provoca um aumento muito rápido do
potencial, liberando a entrada de íons de sódio. Devido à velocidade alta de abertura
das comportas, estes canais são chamados de canais rápidos de sódio. Quanto aos
canais de potássio, mais lentos, a variação da membrana para um potencial maior
provoca uma lenta abertura dos mesmos, que nesta fase não permite o fluxo do íon.
Nesta fase ocorre um grande aumento do potencial elétrico.
Fase 3 - Repolarização: Atingindo o valor de potencial interno máximo, os canais que
permitiam a entrada de sódio começam a se fechar e canais de potássio começam a
se abrir. Desta forma, se inicia um fluxo de potássio para o meio extracelular, por
haver gradientes favoráveis para esse fenômeno, e o potencial elétrico é reduzido.
10
Nesta etapa, as comportas de inativação de íons de sódio são fechadas, impedindo a
difusão de íons de sódio para o meio extracelular, ocorrendo a repolarização da célula.
Dependendo de como ocorra essa repolarização, pode-se ou não passar pela fase
seguinte, de pós-potencial hiperpolarizante. No final do processo, o potencial elétrico
se torna igual ao potencial de repouso.
Fase 4 - Pós-potencial hiperpolarizante: essa fase ocorre quando a repolarização é
rápida e o potencial elétrico acaba se tornando inferior ao potencial de repouso. A
razão para o aparecimento desta fase é o não fechamento de todos os canais lentos
de potássio, o que implica em um decréscimo do potencial elétrico da célula.
Fase 5 - Ação da bomba de sódio e potássio: Nesta fase final, as bombas de sódio
e potássio atuam com a função de restaurar as concentrações inicial de sódio e
potássio nos meios intra e extracelular.
Diversas pesquisas já foram realizadas para descrever como ocorre o potencial de
ação em células excitáveis. Um dos primeiros modelos matemáticos para analisar o
potencial de ação foi apresentado por HODGKIN e HUXLEY (1952). Este trabalho deu
origem a uma série de estudos relacionados a modelos matemáticos que possam
influenciar na forma como ocorre o potencial de ação. HODGKIN e HUXLEY (1952),
analisando nervos de lulas, descreveram os fluxos iônicos como sendo um circuito
elétrico. Neste circuito estão modeladas a permeabilidade e a condutância de cada
íon, bem como a fração dos canais iônicos por onde os íons atravessam a membrana
da célula. Esta formulação matemática é descrita por um sistema de quatro equações
diferenciais ordinárias acopladas. Por meio de experimentos, HODGKIN e HUXLEY
(1952) observaram que os íons de sódio e potássio são os que mais influenciam no
potencial de ação. Além disso, foi observado também que as condutâncias iônicas
variam com o tempo, enquanto que os potenciais de repouso dos íons, a resistência
da membrana e a condutância de alguns íons, são constantes.
PICKARD (1966) modificou o sistema descrito por HODGKIN e HUXLEY (1952)
para tentar minimizar duas dificuldades existentes na época: custo computacional
11
elevado, mesmo para casos simples, e a própria solução das equações diferenciais do
modelo de Hodgkin e Huxley. Em seu modelo matemático PICKARD (1966),
considerou que o axônio tinha a forma de um cilindro infinito. Em seu método de
solução foi utilizada a transformada de Fourier e a diferença de potencial elétrico foi
separada em duas partes, uma que depende do tempo e outra independente do
tempo. Assim, foi obtida a solução com um custo computacional bem inferior em
relação à solução obtida por HODGKIN e HUXLEY (1952).
STEIN e PEARSON (1971) analisaram a influência de alguns parâmetros sobre o
potencial de ação no axônio de lulas. Verificou-se que a amplitude do potencial de
ação é fortemente influenciada pela temperatura, tendo sido realizadas simulações a
6.3 ºC, 20 ºC e 32 ºC. Verificou-se que com o aumento da temperatura, o pico e o
tempo do potencial de ação reduzem consideravelmente. Outra análise realizada foi a
a descrição do nervo como sendo um cilindro, formulado através de um modelo
bidimensional, nas direções longitudinal e radial. Outra análise interessante foi verificar
que, quando se considera um axônio muito grande, a amplitude do potencial de ação
varia com a raiz quadrada do diâmetro do axônio.
LINDLEY et al. (1987) utilizaram um modelo semelhante ao desenvolvido por
HODGKIN e HUXLEY, onde foram adicionadas informações sobre o fluxo dos íons de
cálcio, e analisaram também a influência da temperatura na atividade dos neurônios.
Foi verificado que, para analisar a influência da temperatura, o modelo proposto por
HODGKIN e HUXLEY não se adequava bem aos dados experimentais obtidos para
neurônios do hipocampo. O modelo proposto por estes autores contém informações
sobre a temperatura na faixa de 35ºC a 40 ºC, tendo representado bem os dados
experimentais obtidos.
FRÖHLIC e JEZERNIK (2005), analisando o modelo de Hodgkin e Huxley,
formularam uma espécie de controladores para regular a abertura e fechamento dos
canais iônicos dos neurônios, mais precisamente os canais de sódio e, dessa forma,
controlar o potencial de ação dessas células. Os canais foram controlados na forma de
12
um circuito fechado e sem variar o estímulo externo. O objetivo deste trabalho foi
estimular engenheiros na área de controle a desenvolver aparelhos de estimulação
para reabilitação de pacientes que sofrem com disfunções do sistema nervoso.
SANTOS (2009) estudou modelos de atividades não sinápticas para descrever o
potencial trans-membrânico dos neurônios, utilizando o modelo de HODGKIN-
HUXLEY. Uma grande contribuição deste autor foi considerar a contribuição das
correntes iônicas provenientes dos cotransportadores, que são proteínas responsáveis
pelo transporte de íons e moléculas através da membrana celular.
BUHRY et al. (2012) utilizaram o método de evolução diferenciada para a
minimização da norma de mínimos-quadrados, a fim de obter vários parâmetros do
modelo de HODGIKIN-HUXLEY simultaneamente. Segundo os autores, métodos
utilizados anteriormente não eram capazes de estimar os parâmetros
simultaneamente, pelo fato de usarem métodos de otimização que conduziam a
função objetivo para um mínimo local e não para um mínimo global. Foram obtidos
resultados bastante satisfatórios, pois os parâmetros de valor absoluto pequenos
apresentaram erros bem pequenos em relação aos parâmetros teóricos. Por outro
lado, parâmetros como as condutâncias máximas de sódio e potássio apresentaram
erros de estimativa maiores que 10 %.
2.3 FIBRAS DE PURKINJE
O mau funcionamento do coração pode levar uma pessoa à morte. Isso se deve
ao fato de o coração ser responsável pelo bombeamento do sangue para todo
organismo e o bombeamento depende de um padrão sequencial de excitação e
contração (FONSECA, 2009).
O coração possui um sistema condutor e rítmico especial denominado de sistema
de Purkinje, que serve para gerar e conduzir rapidamente para todo o coração
13
impulsos elétricos rítmicos que provocam a contração do mesmo. Este sistema é
ilustrado na Figura 2.5 (GUYTON e HALL, 2006).
Figura 2.5 - Sistema de Purkinje ( GUYTON E HALL, 2006).
Segundo AIRES (1999), os mecanismos que descrevem o potencial de ação em
fibras do coração são semelhantes aos que ocorrem no axônio, mas há algumas
diferenças, por exemplo, os potenciais de ação cardíacos são mais longos e a fase de
repolarização é bem mais lenta. O comportamento do potencial de ação está
diretamente relacionado com a função que a célula ou a fibra desempenham. No caso
do axônio, a função básica é a transmissão de impulsos elétricos, e o potencial de
ação ocorre em períodos curtos. Já para o miocárdio, a função básica do potencial de
ação é garantir a propagação rápida e coordenada, pois este fenômeno está
relacionado com os ciclos de contração. Frequências ventriculares muito altas são
indesejáveis, pois reduzem o tempo do enchimento ventricular durante a diástole,
reduzindo assim a eficiência da bomba cardíaca.
14
Figura 2.6 - Fases de um potencial de ação para fibras do coração (Adaptado JARBAS
et al., 2008).
As fases para o potencial de ação para as células cardíacas, são apresentadas na
Figura 2.6. Uma diferença fundamental na fase de despolarização entre as células
nervosas e cardíacas é a maneira de como ocorre o fluxo de íons nessa etapa. Os
íons de potássio apresentam dois canais, que permitem sua passagem através da
membrana das células. Um canal é função do potencial elétrico da membrana e reduz
seu valor à medida que a célula é despolarizada, enquanto o outro canal começa a
aumentar este valor à medida que a célula cardíaca está sendo despolarizada
(GUYTON e HALL, 2006). O potencial de ação em células cardíacas forma um platô
na fase de despolarização. Este fato pode ser observado na Figura 2.6, e é devido à
forma como ocorre o fluxo de íons de potássio nesta fase. O platô que aparece no
potencial de ação no músculo cardíaco (Fibras de Purkinje), acontece pelo fato de que
a permeabilidade da membrana celular diminuir para os íons de potássio,
15
aproximadamente de cinco vezes. A seguir são descritas as fase do potencial de ação
em fibras de Purkinje (GUYTON e HALL, 2006).
Fase 1 - Repouso: ocorre da mesma maneira que em células nervosas, descritas na
seção 2.2.
Fase 2 - Despolarização: ocorre da mesma forma que em células nervosas, descritas
na seção 2.2.
Fase 3 - Repolarização: nas células cardíacas, não ocorre a repolarização imediata
como nas células nervosas, sendo esta etapa dividida em uma etapa rápida e outra
lenta. A etapa rápida é devido à inativação dos íons de sódio, sendo o início da
repolarização. Na etapa lenta, o potencial elétrico permanece em um platô por algum
tempo sendo este fenômeno causado pela velocidade baixa dos canais de potássio.
Fase 4 - Bomba de sódio e potássio: ocorre da mesma forma que em células
nervosas, descritas na seção 2.2.
Diversas pesquisas foram realizadas para descrever como ocorre o potencial de
ação nas fibras de Purkinje. NOBLE (1962) apresentou um modelo matemático
baseado no modelo HODGKIN-HUXLEY para descrever o potencial de ação nas fibras
de Purkinje. O modelo descreve a fluxo de íons de sódio da mesma forma
apresentada por HODGKIN e HUXLEY (1952). Porém, a grande diferença está na
forma como foi apresentado o modelo para descrever o fluxo do íon de potássio. Para
este íon, foi apresentada a condutância em dois termos, para representar o platô que
aparece no potencial de ação das fibras de Purkinje (ver Figura 2.5).
REUTER (1967) analisou a influência dos íons de cálcio em algumas propriedades
das fibras de Purkinje. Para esta análise foram testadas três concentrações de cálcio:
0, 1.8 e 7.2 mM. Foi verificado que a influência dos íons de cálcio sobre a resistência
da membrana é praticamente insignificante. Por outro, lado verificou-se
experimentalmente que os íons de cálcio tem uma influência significativa no potencial
de ação das fibras de Purkinje.
16
BASSANI (1979) estudou o potencial de ação das fibras de Purkinje analisando o
modelo de NOBLE (1952). Além de descrever como ocorre o potencial de ação nas
fibras de Purkinje, neste trabalho foram analisados pontos de equilíbrio na solução do
modelo de HODGKIN-HUXLEY. Para fazer esta análise, utilizou-se um método que
consiste na separação das variáveis em grupos, de acordo com suas constantes de
tempo. Através deste estudo, concluiu-se que há três pontos de equilíbrio no modelo
de HODGKIN-HUXLEY: o primeiro, próximo ao potencial de equilíbrio dos íons de
sódio;o segundo, próximo ao potencial de equilíbrio dos íons de potássio, sendo estes
dois primeiros pontos nós estáveis; o terceiro ponto de equilíbrio é um ponto de sela e
está situado em uma região entre os dois pontos de equilíbrio estáveis e separa os
tipos de trajetória diferentes.
VICTORRI et al. (1985) apresentaram um método híbrido para a solução do
modelo de HODGKIN-HUXLEY, aplicado para descrever o potencial de ação nas
fibras de Purkinje. Os autores notaram que métodos como Runge-Kutta apresentaram
erros elevados, sendo necessários incrementos bem pequenos na discretização do
tempo, resultando em um alto custo computacional.
WILLMS et al. (1999) usaram métodos de otimização para determinar alguns
parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY, usando um método que trata a função
como sendo a soma de várias funções da mesma forma, apenas com coeficientes
diferentes. Em seu modelo de inversão, foram utilizadas informações sobre a cinética
de abertura e fechamento dos canais iônicos por meio de medidas do potencial,
através da técnica de fixação de voltagem. Uma função de Boltzmann foi usada para
representar algumas funções no estado estacionário. Para fazer as estimativas, os
parâmetros foram definidos como tendo uma distribuição Gaussiana e os erros das
medidas foram considerados como sendo independentes. Foi verificado que, para
estimar vários parâmetros simultaneamente, os resultados obtidos não foram
satisfatórios. Uma metodologia criada para situações semelhantes a esta é a
formulação baseada em redes neurais. Um exemplo de aplicação desta técnica pode
17
ser observado no trabalho de HÄRTER et al. (2008), onde foram utilizadas as técnicas
de redes neurais e filtro de Kalman em um problema caótico, para fazer previsões em
meteorologia.
2.4 PROBLEMAS INVERSOS
Em vários campos da física e engenharia, observações diretas de algumas
variáveis são difíceis. Nestes casos, pode-se medir outras variáveis que sejam mais
fáceis e utilizar modelagens matemáticas adequadas para extrair informações da
variável que é difícil de ser medida. Estes tipos de problema de medição indireta são
denominados de problemas inversos (BECK,1999; KAIPIO e SOMERSALO, 2002).
A aplicação de problemas inversos pode ser feita em diversas áreas como, por
exemplo, nas engenharias: aeroespacial, biomédica, química, civil, computação,
elétrica e mecânica. A Tabela 2.1 a seguir mostra algumas aplicações ( McCORMICK,
2001).
Tabela 2.1 - Algumas áreas que pode-se aplicar problemas de inversos.
Engenharia Exemplos de aplicação
Aeroespacial Otimizar formas aerodinâmicas
Biomédica Imagem de tomografias
Química Concentração de traços químicos
Civil Localização de vazamentos em tubulações
Computação Reconhecimento de voz
Mecânica Estimar propriedades termofísicas
18
O estudo de problemas inversos faz parte de um novo paradigma de pesquisa,
onde as simulações computacional e experimental não são realizadas isoladamente,
mas sim de forma iterativa, a fim de que o máximo de informações sobre o problema
físico em questão seja obtido com as duas análises (ORLANDE et al., 2011;
BECK,1999).
Métodos sistemáticos para resolver problemas inversos foram bastante
pesquisados nos últimos vinte anos e tornaram esta técnica uma boa ferramenta para
análise e projetos de engenharia (ORLANDE, 2010).
A técnica de problemas inversos tem como uma de suas características a iteração
entre a simulação computacional e os dados obtidos de forma experimental, onde as
simulações computacional e experimental não são realizadas isoladamente, a fim de
que o máximo de informações sobre o problema físico analisado seja obtido com as
duas análises (BECK e ARNOLD, 1977).
Problemas inversos são matematicamente classificados como mal-postos, pois
sua solução não satisfaz as condições de existência, unicidade e estabilidade. Esta
característica faz com que, em alguns casos, exista a necessidade de usar técnicas de
regularização como as de Alifanov e Tikhonov (ORLANDE, 2010). A utilização de
técnicas de problemas inversos é capaz de estimar parâmetros e funções. A aplicação
de problemas inversos no estudo do modelo de HODGKIN-HUXLEY precisa da
aquisição de medidas de alguma variável. No caso deste estudo, esta variável é o
potencial elétrico das células. De fato, há equipamentos que são capazes de medir
esta variável, como por exemplo, o eletrocardiograma e o eletroencefalograma.
Diversos métodos para estimar parâmetros ou funções já foram desenvolvidos,
como os métodos de Levenberg-Marquardt, Gradiente Conjugado e de Monte Carlo
com Cadeia de Markov. Além destes métodos, outra metologia que está sendo
bastante estudada são os filtros de partículas, como os filtros de Kalman, SIR e ASIR.
Neste trabalho foram utilizados apenas o método de Monte Carlo via Cadeia de
Markov e os filtros de partículas SIR e ASIR.
19
2.5 INFERÊNCIA BAYESIANA
A informação que se tem sobre uma quantidade de interesse é fundamental na
estatística. O verdadeiro valor de é desconhecido e a ideia é tentar reduzir este
desconhecimento. Além disso, a intensidade da incerteza a respeito de pode
assumir diferentes graus. Do ponto de vista Bayesiano, estes diferentes graus de
incerteza são representados através de modelos probabilísticos para (EHLERS,
2007).
Em diversas situações a análise de dados envolve a estimativa de parâmetros ou
funções desconhecidas. Na maioria das aplicações, um conhecimento a priori sobre o
fenômeno é modelado. Este conhecimento permite formular a inferência Bayesiana
através do teorema de Bayes onde, através de distribuições a priori para parâmetros
desconhecidos e uma função de verossimilhança relacionada com os dados
observados, é possível determinar uma distribuição a posteriori para o evento
estudado (DOUCET et al., 2001).
A inferência Bayesiana é baseada em técnicas de simulação que utiliza amostras
da probabilidade a posteriori ( ) P | Y para extrair informações a seu respeito de P .
Como uma amostra é sempre um substituto parcial da informação contida em uma
densidade, métodos baseados em simulação são inerentemente aproximados e
devem apenas ser utilizados quando for constada a impossibilidade de extração
analítica de informação da posteriori, como é o caso do presente estudo (NAVEIRA-
COTTA, 2009). Para o cálculo da posteriori foram utilizados os métodos de Monte
Carlo via Cadeia de Markov e os filtros de partículas SIR e ASIR. A ideia básica destes
métodos é fazer um passeio aleatório no espaço de ( ) P | Y que converge para uma
distribuição estacionária, que é a distribuição de interesse do problema (NAVEIRA-
COTTA, 2009).
20
Esta seção apresenta uma breve revisão da literatura sobre Inferência Bayesiana
para análise de problemas inversos. Esta é uma técnica que pode ser aplicada em
diversas áreas como pode ser visto a seguir.
DOUCET et al.(2001) apresentaram em seu livro texto análises detalhadas do
método de Monte Carlo e de alguns filtros de partículas, além de apresentarem
diversas aplicações para os métodos explorados.
ARULAMPALAM et al. (2002) apresentaramm os algorítimos dos filtros de
partículas SIS (Sequential Importance Sampling), SIR, ASIR e filtros de Kalman
extendidos e compararam os erros obtidos de cada filtro. Os erros obtidos foram de,
5.35 (ASIR), 5.54 (SIR),6.09 (SIS), 23.8 (filtro de Kalman Extendido). Portanto para o
modelo analisado o método que se obteve menor erro foi o ASIR.
RISTIC et al . (2004) descreveram em seu livro-texto as metodologias e aplicações
de alguns tipos de filtros de partículas em diversos casos.
KAIPIO e SOMERSALO (2004) mostraram em seu livro, análises em metodologias
de problemas inversos em que o foco foi análises estatísticas dos erros gerados pela
modelagem.
ORLANDE et al. (2007) usaram uma aproximação para a função Likelihood
através de funções de bases radiais. Em seu trabalho mostrou-se que ao utilizar esta
técinica o tempo computacional para estimar parâmetros de um modelo que
representa a difusão e advecção de um sal é reduzido para um pouco menos da
metade.
PARTHASARATHY E BALAJI (2008), utilizando o método de Monte Carlo via
Cadeia de Markov, estimaram parâmetros como condutividade térmica e coeficiente
de convecção em uma placa bidimensional. O método empregado para resolver o
problema direto foi o de diferenças finitas. Neste estudo foi usado três tipos de
distribuição a priori: normal, log normal e Uniforme.
ORLANDE et al. (2008) estimaram o campo de temperatura para dois problemas
de condução de calor em regime transiente: um linear, onde foi aplicado o filtro de
21
Kalman; e outro com condutividade térmica e capacidade volumétrica variando com a
temperatura, onde foi utilizado o filtro de partículas SIR. Neste trabalho mostrou-se
que apesar de o desvio padrão para o modelo e para as medidas serem considerados
altos, obtiveram-se excelentes resultados para estimar o campo de temperatura com a
utilização dos filtros de Kalman e SIR nos casos em que o problema era linear e não
linear respectivamente. Além de mostrar que o custo computacional pa usar o filtro de
Kalman ser bem inferior em relação ao filtro de partículas SIR.
ORLANDE et al. (2011a) mostraram em seu livro diversos métodos de problemas
inversos, como inferência Bayesiana com o método de Monte Carlo via mostradores
de Gibbs ou com o algoritmo de Metrololis-Hastings, métodos de regularização de
Tikhonov entre outras. Apresentam também várias áreas de aplicação das técnicas
apresentadas.
ORLANDE et al. (2011b) apresentam as seguintes técnicas de problemas inversos
Levenberg-Marquardt, Gradiente Conjugado com problema Adjunto e Monte Carlo via
Cadeia de Markov. Além da teoria são apresentadas aplicações em problemas de
transferência de calor.
NAVEIRA-COTTA et al. (2011) utilizaram a Técnica da Transformada Integral
Generalizada, para resolver o problema direto de transferência de calor unidimensional
aplicado em material heterogêneo, e o método de Monte Carlo com Cadeia de Markov
(MCMC), para estimar simultaneamente a condutividade térmica, capacidade térmica
volumétrica, coeficiente de transferência de calor por convecção e fluxo de calor. Os
resultados estimados encontrados foram bem próximos dos valores teóricos.
CLEMENTI et al. (2011) utilizaram inferência Bayesiana, com o método MCMC,
para estimar uma distribuição de diâmetros de partículas de polímeros. Foram
estimadas distribuições multimodais, que se aproximaram consideravelmente das
distribuições verificadas experimentalmente.
BATISTA (2011) aplicou o filtro de partículas SIR para estimar função densidade
de tamanho das partículas com um modelo matemático de balanço populacional. O
22
problema direto foi resolvido através de transformada de Laplace com inversão
numérica.
COLAÇO et al. (2011) utilizaram filtros de partículas ASIR para estimar fluxo de
calor aplicado em problemas de convecção natural. Foram analisadas as influências
da frequência da aquisição de medidas e da quantidade de partículas utilizadas.
Verificaram que com mais partículas a estimativa do fluxo de calor foi melhor e com o
aumento da frequência de aquisição de dados o intervalo de confiança ficou maior.
SILVA et al. (2011) utilizaram os filtros de partículas SIR e ASIR em um problema
de solidificação, considerando um problema unidimensional, com as seguintes
finalidades: comparar os resultados obtidos com os filtros utilizados e estimar a
localização da frente de solidificação e fluxo de calor. Neste estudo verificou-se que é
melhor usar o filtro ASIR, pois este precisou de menos partículas para reproduzir
resultados semelhantes ao filtro SIR.
BEI et al.(2012), usando um modelo não linear, compararam a estimativa de
variáveis de estado usando o filtro de partículas SIR e um outro algorítimo que usa
uma combinação de partículas, de forma a diminuir o empobrecimento das partículas.
Para todos os modelos testados, este algoritmo proposto apresentou resultados
melhores que os obtidos com o filtro SIR.
LI et al.(2012), analisando um modelo de equações não lineares, apresentaram
uma metodologia para diversificar mais as partículas de modo a melhorar as
estimativas de variáveis de estado. Foi aplicado um método determinístico para
diversificar as partículas, apresentando resultados melhores que o filtro SIR.
A contribuição do presente estudo é a estimativa das variáveis de estado ou
parâmetros do modelo de Hodgkin-Huxley, com os algoritmos SIR e ASIR de filtros de
partículas e MCMC, respectivamente. Espera-se assim, desenvolver uma ferramenta
computacional que auxilie tratamentos de doenças estimuladas por descontrole de
fluxos iônicos em células excitáveis. Por outro lado, o presente trabalho se limita a
23
casos envolvendo apenas uma unidade biológica, por exemplo, um axônio ou uma
fibra de Purkinje.
24
CAPÍTULO 3 - PROBLEMA DIRETO
Neste capítulo, será apresentado o modelo proposto por Hodgkin e Huxley em
1952, com aplicações em axônio e fibras de Purkinje.
3.1 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY
HODGKIN e HUXLEY (1952), ao analisarem o funcionamento de nervos de lulas
gigantes utilizaram uma técnica denominada de voltage clamp ou fixação de voltagem.
Nesta técnica dois eletrodos finos são inseridos ao longo do axônio. Como a
resistência dos eletrodos é baixa, pode-se considerar que todos os pontos do axônio
possuem o mesmo potencial elétrico e desta forma o potencial dependeria apenas do
tempo e não do espaço. Isto leva a uma modelagem que considera o axônio como
uma célula pontual. Um dos eletrodos é inserido na célula e outro fica no lado externo
da mesma. Dessa forma, é medida a diferença entre os potenciais elétricos no interior
e exterior da célula. Um terceiro eletrodo é inserido para controlar a diferença de
potencial elétrico entre o interior e exterior da célula (CRUZ, 2006).
HODGKIN E HUXLEY (1952), utilizando a técnica de fixação de voltagem
perceberam que algumas propriedades, como as condutâncias de sódio e potássio
variavam com a mudança de potencial no axônio. Por outro lado, há propriedades que
não variam com o tempo, como os potenciais de equilíbrio, a capacitância do axônio e
a condutância de outros íons.
No modelo de HODGKIN-HUXLEY, o axônio é modelado como sendo um circuito
elétrico, onde há uma corrente denominada de capacitiva, a qual é decorrente da
capacitância do axônio, e outra que é correspondente a soma das correntes de todos
25
os íons. Os íons de sódio e potássio são os que tem maior influência no potencial de
ação e estes, segundo o modelo de HODGKIN-HUXLEY, fluem através de
condutâncias que estão em paralelo, como pode ser observado na Figura 3.1. Além
dos canais de sódio e potássio, foi considerado um outro canal fictício para os íons
que influenciam menos o potencial de ação, como por exemplo, os íons de cloro.
A representação do sinal das correntes depende de como ocorre o fluxo dos íons.
No modelo é considerado como sendo positivos os íons que entram e negativos para
os íons que saem da célula.
Figura 3.1 - Circuito elétrico representando uma membrana celular (Adaptado,
SORIANO et al., 2006).
A corrente total I é calculada como sendo a soma das correntes capacitivas e as
correntes iônicas, isto é,
míons m
dVI I C
dt (3.1)
onde mC é a capacitância da célula no modelo de Hodgkin-Huxley.
26
A corrente total dos íons é calculada como sendo a soma das correntes dos íons
de sódio, potássio e íons fictícios, ou seja.
íons Na k LI I I I (3.2)
As correntes iônicas e capacitivas que atravessam a célula precisam ser
modeladas através das condutâncias de cada canal. Determinar seus valores é
necessário modelar como as condutâncias de cada canal podem ser representadas.
Para isso foram realizados experimentos utilizando a técnica de fixação de voltagem,
com as condutâncias dos íons de sódio e potássio, dadas pelas equações.(3.3)-(3.4).
Observou-se que a condutância do canal de potássio é diretamente proporcional à
(4n ), onde n representa a fração que está aberta deste canal e a condutância do
sódio é proporcional ao produto (3m ) com ( h ), onde m e h representam
respectivamente as probabilidades de o canal de sódio estar aberto e fechado
(HODGKIN E HUXLEY, 1952).
Segundo CRUZ (2006), as variáveis de ativação m e n presentes nas eqs.(3.3)-
(3.4) podem ser interpretadas como sendo a probabilidade de o canal estar aberto
para os canais de sódio e potássio respectivamente e a variável de inativação h seria
a probabilidade de o canal estar fechado para o canal de sódio. As condutâncias
referentes aos íons de sódio e potássio são mostradas nas equações 3.3 e 3.4.
3máx
Na NaG G m h (3.3)
4máx
k kG G n (3.4)
Após determinar as condutâncias, para encontrar os valores das correntes,
multiplica-se a condutância pela diferença entre o potencial do axônio e o de
referência para cada íon, na seguinte forma:
27
Na Na m NaI G V V (3.5)
k k m kI G V V (3.6)
L L m LI G V V (3.7)
Nas equações (3.3) e (3.4), máx
NaG , máx
kG e LG representam as condutâncias
máximas para os íons de sódio, potássio e íon fictício respectivamente onde mV é a
diferença de potencial entre os meios interno e externo da célula e NaV , kV e LV
representam respectivamente os potenciais de equilíbrio para os íons de sódio,
potássio e íon fictício.
Substituindo a equação (3.3) na equação (3.5) e a equação (3.4) na equação
(3.6), tem-se que:
3máx
Na Na m NaI G m h V V (3.8)
4máx
k k m kI G n V V (3.9)
Substituindo as equações (3.7)-(3.9) na equação (3.2), obtem-se:
3 4máx máx
íons Na m Na k m k L m LI G m h V V G n V V G V V (3.10)
Finalmente, substituindo a eq.(3.10) na eq.(3.1), obtém-se a primeira equação
diferencial ordinária do modelo de HODGKIN-HUXLEY.
3 4máx máxmm Na m Na k m k L m L
dVI C G m h V V G n V V G V V
dt (3.11)
28
A corrente I dada pela equação (3.11) representa o estímulo externo. Outras três
equações diferenciais ordinárias são necessárias para descrever a cinética de
abertura dos canais. Tais equações foram propostas por HODGKIN e HUXLEY (1952)
na seguinte forma:
1m m
dmm m
dt (3.12)
1h h
dhh h
dt (3.13)
1n n
dnn n
dt (3.14)
onde os coeficientes α's e β's dependem de mV (HODGKIN e HUXLEY, 1952).
Os coeficientes α's representam as taxas dos íons no sentido de fora para dentro
da célula, enquanto os coeficientes β's representam o contrário. As equações (3.11-
3.14) representam o modelo de HODGKIN-HUXLEY e os valores dos coeficientes α's
e β's são determinados de acordo com o tipo de célula que é analisada.
Segundo MALTA et al. (2004) uma grande limitação do modelo de HODGKIN-
HUXLEY está relacionada com o fato do mesmo ser baseado na técnica de fixação de
voltagem, onde os experimentos não levam em consideração a posição em que há o
registro do potencial elétrico. Outra grande desvantagem é o fato de o modelo de
HODGKIN-HUXLEY não levar em consideração as diferentes densidades de canais
iônicos ao longo do axônio.
29
3.2 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY APLICADO PARA AXÔNIO
HODGKIN E HUXLEY (1952), determinaram as equações para as taxas α's e β's
para o axônio de uma lula, analisando dados experimentais. As expressões sugeridas
encontradas são apresentadas nas equações (3.15-3.20).
0.1 25
exp 0.1 25 1
m
m
m
V
V
(3.15)
4exp18
mm
V
(3.16)
0.07exp20
mh
V
(3.17)
1
exp 0.1 30 1h
mV
(3.18)
100.01
exp 0.1 10 1
m
n
m
V
V
(3.19)
0.125exp80
mn
V
(3.20)
onde mV é dado em milivolt.
As equações para representar as taxas α's e β's foram determinadas a partir de
ajustes de curvas aos dados experimentais. Os valores dos outros parâmetros
requeridos pelo modelo (ver equações (3.11)-(3.14) são apresentados na Tabela (3.1)
(HODGKIN e HUXLEY, 1952)).
30
Tabela 3.1 - Parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados no axônio de uma lula.
Parâmetros Valores Parâmetros Valores
mC F 1 kV mV -12
máx
NaG S 120 máx
LG S 0.3
NaV mV 115 LV mV 10.6
máx
kG S 36
Para o caso do axônio foram utilizadas as condições iniciais utilizadas por
SORIANO et al. (2006). Estas podem ser verificadas na Tabela 3.2.
Tabela 3.2 - Condições iniciais para o axônio.
Parâmetros Axônio
mV mV -5
m 0
n 0.33
h 0.5
Após serem definidos os valores das taxas α's, β's, parâmetros e as condições
iniciais para resolver o modelo de HODGKIN-HUXLEY é necessário definir a corrente
de estímulo I . Neste trabalho este valor é de 6 mA para tempo entre 25 e 27 ms e 0
mA para os demais intervalos de tempo (SORIANO et al., 2006).
31
3.3 MODELO DE HODGKIN-HUXLEY APLICADO PARA FIBRAS
DE PURKINJE
NOBLE (1962) adaptou o modelo de HODGKIN-HUXLEY para fazer uma
modelagem matemática para ser utilizada nas fibras de Purkinje. Uma diferença entre
os potenciais de ação de axônios e fibras de Purkinje deve-se ao fato de que, nas
fibras de Purkinje há a presença de canais que possuem a cinética de abertura lenta;
estes são responsáveis pela presença do platô que se verifica no potencial de ação
que pode ser observado na Figura 2.6. Devido à presença do platô no potencial de
ação das fibras de Purkinje, a condutância de potássio foi dividida em duas partes,
uma para representar os canais rápidos e outro para representar os canais lentos. De
fato, segundo GUYTON e HALL (2006), a permeabilidade aos íons de potássio na
membrana celular miocárdica diminui aproximadamente cinco vezes, efeito que não
ocorre para os neurônios.
NOBLE (1962) representou a condutância dos canais lentos e rápidos de potássio
como sendo uma associação em paralelo com as condutâncias dos demais íons,
conforme pode ser observado na Figura (3.2).
Outra diferença em relação ao axônio está relacionada com a condutância dos
íons de sódio. Para as fibras de Purkinje, NOBLE (1962) observou que a condutância
de sódio tem um comportamento análogo ao descrito por HODGKIN e HUXLEY (1952)
mais um valor fixo. Em relação aos outros íons, além de sódio e potássio, foi
observado que não influenciavam muito no potencial de ação. Por isso, não foram
incluídos no modelo descrito. Por fim, a corrente de estímulo, I , é nula para este
caso, visto que estes tipos de células são auto excitáveis, isto é, não precisam de
estímulos para ocorrer a propagação do potencial de ação.
32
Figura 3.2 - Circuito elétrico representando uma membrana celular de fibras de
Purkinje (Adaptado, NOBLE, 1962).
As equações apresentadas por NOBLE (1962) correspondentes as taxas α's e β's,
para as correntes e condutâncias dos íons de sódio e potássio em fibras de Purkinje
são apresentadas nas equações (3.21)-(3.32).
3
, , 0.14máx
Na P Na P P pG G m h (3.21)
, ,
1
90 901.2exp 0.015exp
50 60
m P m P
k
V VG
(3.22)
4
2 1.2k PG n (3.23)
, 1 2k P k kG G G (3.24)
, , , ,Na P Na P m P Na PI G V V (3.25)
, , , ,k P k P m P k PI G V V (3.26)
33
,
,
,
480.1
48exp 1
15
m P
m P
m P
V
V
(3.27)
,
,
,
0.12 8
8exp 1
5
m P
m P
m P
V
V
(3.28)
,
,
900.17exp
20
m P
h P
V
(3.29)
1
,
,
42exp 1
10
m P
h P
V
(3.30)
4
,
,
,
10 50
50exp 1
10
m P
n P
m P
V
V
(3.31)
,
,
900.002exp
80
m P
n P
V
(3.32)
Além de definir as equações para as taxas α's e β's, assim como no caso do
axônio, é necessário definir os parâmetros para usar o modelo de HODGKIN-
HUXLEY. Estes parâmetros são apresentados na Tabela (3.3) enquanto a Tabela (3.4)
mostra os valores usados para condição inicial das variáveis de estado.
Tabela 3.3 - Parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados para fibras de
Purkinje.
Parâmetros Valores
,m PC F 12
,
máx
Na PG mS 400
,Na PV mV 40
,k PV mV -100
I mA 0
34
Para o caso das fibras de Purkinje foram utilizadas as condições iniciais utilizadas
por SORIANO et al. (2006), estas podem ser verificadas na Tabela 3.4.
Tabela 3.4 - Condições iniciais para fibras de Purkinje.
Parâmetros Fibras de Purkinje
,m PV mV 70
Pm 0.079
Pn 0.323
Ph 0.602
35
CAPÍTULO 4 - PROBLEMAS INVERSOS
Neste capítulo serão apresentadas as técnicas de problemas inversos que foram
utilizadas neste trabalho. Para estimar parâmetros, foi utilizado o método de Monte
Carlo com Cadeia de Markov (MCMC) e para estimar as variáveis de estado, foi
utilizado o filtro de partículas, nas formas de seus algoritmos SIR e ASIR.
4.1 ESTIMATIVA DE PARÂMETROS
Considerando o modelo de HODGKIN-HUXLEY para a formulação do problema
direto, será representado como P o vetor que contém os parâmetros da formulação e
Y o vetor que contém as medidas na seguinte forma:
1 2 3, , ..., NP P P PTP (4.1)
1 2 3, , ..., NY Y Y YTY (4.2)
onde N representa o número de parâmetros que aparecem na formulação do problema
Supondo que os erros de medidas sejam Gaussianos, com média zero, conhecida
a matriz de covariância W , assim o fato dos erros serem aditivos e independentes do
vetor de parâmetros P , a função de verossimilhança pode ser expressa como (BECK
e ARNOLD, 1977):
1
1221
| 2 | | exp2
IT
Y P
m mW Y V P W Y V P (4.3)
36
onde ,1 ,2 ,, ,....,m m m m I V P V P V P V P é obtido da solução do problema direto
dado pelo modelo de HODGKIN-HUXLEY nos tempos de medida it , 1,....,i I , com
um conjunto de parâmetros P .
A função de verossimilhança representa a densidade de probabilidade condicional
das medidas. Uma solução bastante comum de problemas inversos de estimativa de
parâmetros é maximizar a função de verossimilhança. Esta maximização pode ser
obtida por meio da minimização do expoente de função verossimilhança, equação
(4.3) (BECK e ARNOLD, 1977; ORLANDE, 2010), ou seja:
1T
S m mP Y V P W Y V P (4.4)
onde W é a matriz de covariância das medidas. A minimização da função objetivo,
equação (4.4), resulta em estimativas de máxima verossimilhança. Supondo que os
erros são, não-correlacionados, com distribuição normal, media zero e desvio-padrão
constante, a matriz 1
W torna-se uma matriz diagonal com elementos dados pelo
inverso das covariâncias dos erros (OZISIK e ORLANDE, 2000).
Supondo ainda válidas as hipóteses que os erros das variáveis medidas sejam
não correlacionados, com distribuição normal, média zero e desvio-padrão constante,
a norma de mínimos-quadrados torna-se uma função objetivo que fornece variância
mínima. Deste modo a norma dos mínimos quadrados pode ser escrita como (BECK e
ARNOLD, 1977; OZISIK e ORLANDE, 2000):
T
S m mP Y V P Y V P (4.5)
Na abordagem Bayesiana é possível levar-se em conta as informações
qualitativas a respeito dos parâmetros que aparecem na formulação do problema,
disponíveis antes das medidas e codificadas em termos de distribuições de
37
probabilidade, juntamente com as informações das medidas experimentais, para
aprimorar o processo de inferência estatística ou de tomada de decisão.
Assim, a solução de problemas inversos dentro de uma abordagem Bayesiana se
dá na análise sobre a densidade de probabilidade a posteriori, que é a distribuição de
probabilidade condicionais dos parâmetros dadas as medidas experimentais (KAIPIO
e SOMERSALO, 2004; BECK e ARNOLD, 1977).
Para a solução de um problema inverso dentro de uma abordagem Bayesiana,
são usadas as seguintes hipóteses básicas (KAIPIO e SOMERSALO, 2004):
1 - Todas as variáveis incluídas no modelo são modeladas como randômicas.
2 - A aleatoriedade descreve o grau de informação ou incerteza a respeito da
realização dos experimentos.
3 - O grau de informação a respeito das variáveis é codificado em distribuição de
probabilidade.
4 - O mecanismo para combinar as informações apontadas pelas medidas com
aquelas supostas para os parâmetros antes da realização das medidas é representado
pelo teorema de Bayes:
posteriori
||
P Y PP P Y
Y (4.6)
onde posteriori P é a densidade de probabilidade a posteriori, P é a densidade a
priori, | Y P é a função de verossimilhança e Y é a densidade de
probabilidade marginal das medidas, que representa, uma constante de normalização.
Supondo que os parâmetros P tenham uma distribuição a priori Gaussiana com
média μe matriz de covariância V a distribuição a priori para os parâmetros pode ser
escrita como (BECK e ARNOLD, 1977; KAIPIO e SOMERSALO, 2004):
38
1
1221
2 | | exp2
NT
P V P μ V P μ (4.7)
onde μ e V são respectivamente a média e a matriz de covariância para os
parâmetros.
Neste caso, podem ser obtidas estimativas pontuais para os parâmetros através
da maximização da distribuição a posteriori, que é obtida através da minimização da
seguinte função objetivo:
1 1T T
MAPS m mP Y V P W Y V P μ P V μ P (4.8)
O modelo de HODGKIN-HUXLEY, quando aplicado em axônio apresenta 26
parâmetros e quando aplicado em fibras de Purkinje apresenta 37 parâmetros.
Portanto para estimar parâmetros deste modelo deve-se usar um método que seja
capaz de estimar vários parâmetros e que seja capaz de calcular a distribuição a
posteriori quando esta apresentar integrais complexas para serem resolvidas.
A teoria dos processos estocásticos, onde a cadeia de Markov esta inserida é
geralmente definida como a parte dinâmica da teoria das probabilidades, onde se
estuda um conjunto de variáveis aleatórias. O método de Monte Carlo via Cadeia de
Markov é uma versão iterativa dos métodos de Monte Carlo tradicionais. A ideia é
obter uma amostra da distribuição a posteriori e calcular estimativas amostrais das
características desta distribuição usando técnicas de simulação iterativa, baseadas em
Cadeias de Markov (EHLERS, 2007, NAVEIRA-COTTA, 2009). Devido ao seu caráter
geral, que permite inclusive o tratamento de distribuições a posteriori não- analíticas,
utilizou-se neste trabalho o Método de Monte Carlo com Cadeia de Markov (MCMC).
39
Uma cadeia de Markov é um processo estocástico 0 1, ,..., nP P P , tal que a
distribuição de tP , dados todos os valores anteriores 0 1 1, ,..., tP P P depende apenas
de 1tP . Matematicamente temos (KAIPIO e SOMERSALO, 2004, EHLERS, 2007):
0 1 1 1| , ,..., |t t t tp p P A P P P P A P (4.9)
Uma cadeia de Markov é mais precisamente definida pela sua probabilidade de
transição ,p i j p i j , a qual define a probabilidade de que o processo,
estando no estado is mova-se para o estado js em um único passo, conforme segue:
1, |t j t ip i j p i j p s s P P (4.10)
O método de Monte Carlo via Cadeia de Markov requer, para que se obtenha uma
única distribuição de equilíbrio, que a cadeia de Markov seja (EHLERS, 2007):
homogênea, isto é, as probabilidades de transição de um estado pera outro
sejam invariantes;
irredutível, isto é, cada estado pode ser atingido a partir de qualquer outro em
um número finito de iterações;
aperiódica, isto é, não haja estados absorventes;
Assim uma condição suficiente para se obter uma única distribuição estacionária é
que o processo atenda à seguinte equação de balanço:
| |i i j jp i j p p j i p P Y P Y (4.11)
40
onde |i ip P Y e |j jp P Y são as probabilidades dos estados distintos da
distribuição de interesse.
Uma questão importante, de ordem prática, é como os valores iniciais influenciam
o comportamento da cadeia. A ideia é que conforme o número de iterações aumente,
a cadeia gradualmente converge para uma distribuição de equilíbrio. Assim, em
aplicações práticas é comum que os estados iniciais sejam descartados, como se
formassem uma amostra de aquecimento. O problema então consiste em construir
algoritmos que gerem cadeias de Markov cuja distribuição converge para a distribuição
de interesse (EHLERS, 2007).
Neste trabalho foi utilizado o método de Monte Carlo via Cadeia de Markov com o
algoritmo de Metropolis-Hastings para estimar os parâmetros do modelo de
HODGKIN-HUXLEY.
Este algoritmo é baseado no método de aceitação-rejeição, onde são gerados
valores candidatos *
P que pertencem a uma distribuição de proposta 1* |t
p
P P .
Neste trabalho foram utilizadas distribuições Gaussianas. O algoritmo de Metropolis-
Hastings é descrito a seguir (KAIPIO e SOMERSALO, 2004):
1. Inicializa-se o contador de iterações da cadeia 0i e arbitra-se um valor inicial
0P ;
2. Gera-se um candidato P* da distribuição 1* |t
p
P P ;
3. Calcula-se a probabilidade de aceitação 1 *|t
P P do valor candidato na forma:
1* *
1 *
1 1*
| || min 1,
| |
t
t
t t
p
p
P Y P PP P
P Y P P (4.12)
41
4. Gera-se um numero randômico u com distribuição uniforme, isto é ~ 0,1u U .
5. Se 1 *|t
u
P P , aceita-se o novo valor e faz-se 1 *i
P P . Caso contrário
faz-se 1i i
P P .
6. Incrementa-se o contador de i para 1i e volta-se ao passo 2.
Um parâmetro importante de ser observado neste método é a taxa de aceitação.
Uma consequência de ter uma baixa taxa de aceitação é deixar a cadeia de Markov
por várias iterações no mesmo estado. Por outro lado, para altas taxas de aceitação,
apesar de a cadeia de Markov precisar de menos iterações para evoluir, a
convergência ocorre de forma muito lenta. A taxa de aceitação pode ser controlada
pela escolha da distribuição da proposta 1* |t
p
P P . Para isso, pode-se fazer uma
análise da evolução da cadeia de Markov.
O coeficiente de sensibilidade ijJ , definido na equação (4.13), é uma medida da
sensibilidade do potencial estimado ,m iV em relação às variações do parâmetro jP .
Pequenos valores de magnitude de ijJ indicam que grandes variações em jP causam
pequenas mudanças em ,m iV . Nestes casos as estimativas dos parâmetros jP podem
ser difíceis, porque um mesmo valor de mV pode ser obtido para uma grande faixa de
valores de jP . Além da magnitude grande para o coeficiente de sensibilidade, é
necessário analisar quais parâmetros são linearmente dependentes, pois não é
possível estimar simultaneamente parâmetros que tenham os coeficientes de
sensibilidade linearmente dependentes (BECK et al., 1985).
,m i
ij
j
VJ
P
(4.13)
42
Em problemas que envolvem parâmetros com diferentes ordens de magnitude, os
coeficientes de sensibilidade com respeito aos vários parâmetros podem ter diferentes
ordens de grandeza, criando assim dificuldades na comparação e identificação da
dependência linear. Esta dificuldade pode ser aliviada através de uma análise dos
coeficientes de sensibilidade reduzidos, definidos como (BECK et al., 1985).:
,i j
iP j
j
VmX P
P
(4.14)
A aproximação por diferenças finitas pode ser empregada na determinação dos
coeficientes de sensibilidade, aproximando as derivadas de primeira ordem que
aparecem na própria definição dos coeficientes de sensibilidade, equação (4.13). Se
uma aproximação por diferença avançada for usada, tem-se os coeficientes de
sensibilidade aproximados segundo a equação (4.15). Se a aproximação de primeira
ordem não for suficientemente acurada, o coeficiente de sensibilidade pode ser
aproximado por diferença centrada na forma dada pela equação (4.16), esta foi a
formulação utilizada para o cálculo dos coeficientes de sensibilidade neste trabalho
(OZISIK e ORLANDE, 2000):
1 2 1 2, ,...., ,...., , ,...., ,....,m j j Npar m j Npar
ij
j
V P P P P P V P P P PJ
P
(4.15)
1 2 1 2, ,...., ,...., , ,...., ,....,
2
m j j Npar m j j Npar
ij
j
V P P P P P V P P P P PJ
P
(4.16)
43
4.2 ESTIMATIVA DE VARIÁVEIS DE ESTADO
Diversos problemas na ciência requerem a estimativa de variáveis de estado de
sistemas que são alteradas ao longo do tempo (ARULAMPALAM, 2002). Problemas
de estimativa de estado, também são designados problemas inversos não
estacionários. Em tais tipos de problemas, os dados disponíveis são usados junto com
o conhecimento prévio sobre os fenômenos físicos e os dispositivos de medição, a fim
de produzir estimativas sequenciais das variáveis dinâmicas desejadas (KAIPIO e
SOMERSALO, 2004). Isto é realizado de tal maneira que o erro seja minimizado
estatisticamente (MAYBECK, 1979).
Para fazer a estimativa das variáveis de estado, utilizou-se neste trabalho o
método do filtro de partículas através dos algoritmos Sampling Importance
Reasampling (SIR) e Auxiliary Sampling Importance Reasampling (ASIR) (DOUCET et
al., 2001). Estes métodos utilizam informações de alguma variável que possa ser
medida, junto com um modelo estocástico de evolução das variáveis de estado, para
fazer a estimativa das mesmas. A estimativa sequencial é feita de modo a diminuir
estatisticamente os erros, conforme ilustrado na Figura 4.1, onde . representa uma
distribuição estatística. A estimativa usando filtros de partículas segue a metodologia
apresentada por DOUCET et. al (2001).
44
Figura 4.1 -. Esquema de previsão e atualização de dados (KAIPIO e SOMERSALO,
2004).
Considerando um modelo de evolução para variáveis de estado x apresentado na
equação 4.17:
,kk k-1 k
x f x v (4.17)
onde f é em geral uma função não linear que depende de x e apresenta incertezas
representadas por v , o vetor x possui as variáveis de estado que devem ser
estimadas e por fim k representa o tempo.
As observações descritas pelo modelo dependem das variáveis de estado
contidas em x e dos valores das medidas z que estão relacionados por meio de uma
função h , conforme apresentado na equação 4.18 a seguir.
,k k k k
z h x n (4.18)
onde n representa a incerteza das medidas.
45
As equações (4.17)-(4.18) representam, respectivamente, os modelos de evolução
das variáveis de estado e das observações. Estes modelos são baseados nas
hipóteses a seguir:
(a) A sequência kx para .....,3,2,1k é um processo Markoviano, isto é:
| | k 0 1 k-1 k k-1
x x ,x , .......,x x x (4.19)
(b) A sequência kz para .....,3,2,1k é um processo Markoviano, isto é:
| | k 0 1 k k k
z x ,x , .......,x z x (4.20)
(c) A sequência para kx
depende apenas das medidas através das variáveis de
estado do tempo imediatamente anterior, isto é,
| | k k-1 1 k-1 k k-1
x x ,z , ......., z x x (4.21)
onde | a b denota a probabilidade condicional de ocorrer o evento a dado que b
ocorreu.
Para os ruídos das variáveis de estado e de observação, as seguintes suposições
são feitas (KAIPIO e SOMERSALO, 2004):
(a) Para i j , os ruídos de iv e jv , assim como in e j
n são mutuamente
independente e são também mutuamente independente do estado inicial 0x ;
(b) O ruído dos vetores iv e jn são mutuamente independente para todos os valores
de i e j .
46
Diferentes problemas podem ser considerados como modelos de evolução e
observação (RISTIC, 2004), conforme listado abaixo:
i) O problema de previsão, onde o objetivo é estimar |k 1:k-1
x z (4.22-a)
ii) O problema de filtragem, onde o objetivo é estimar |k 1:k
x z (4.22-b)
iii) O problema de suavização com retardo fixo, onde o objetivo é estimar
|k 1:k+p
x z , onde 1p é o retardo fixo (4.22-c)
iv) O problema de suavização com domínio inteiro, onde o objetivo é estimar
| Kk 1:
x z , onde , 1,...,K i K 1: i
z z é toda a sequência de medidas (4.22-d)
O problema estudado neste trabalho é um problema de filtragem. Assumindo que
| 0 0 0
x z x é uma informação conhecida (a priori) no instante t0, a distribuição
a posteriori |k 1:k
x z , é o objetivo do problema de filtragem. Esta distribuição pode
ser obtida por meio dos filtros Bayesianos através de duas etapas: previsão e
atualização como é mostrado na Figura 4.1, que ilustra o processo (KAIPIO e
SOMERSALO, 2004).
O filtro de Kalman é o mais conhecido e utilizado filtro Bayesiano. Porém, sua
aplicação é limitada a modelos lineares com ruídos Gaussianos e aditivos (DOUCET
et al., 2001). Extensões do filtro de Kalman foram desenvolvidas para casos menos
restritivos, usando técnicas de linearização. Do mesmo modo, os métodos de Monte
Carlo foram desenvolvidos de forma a representar a densidade a posteriori, em termos
de amostras aleatórias e pesos associados. Tais métodos de Monte Carlo,
normalmente designados por filtros de partículas, não requerem as hipóteses
restritivas do filtro de Kalman. Assim os filtros de partículas podem ser aplicados a
modelos não lineares e com erros não Gaussianos. Como o modelo de HODGKIN-
47
HUXLEY é não linear, foram usados os filtros de partículas para estimar as variáveis
de estado neste trabalho.
A ideia principal do filtro de partículas é a de representar a função de densidade a
posteriori requerida, através de um conjunto de amostras aleatórias com pesos
associados de modo a calcular as estimativas baseadas nestas amostras e pesos.
Tomando , 0,...,i Ii
0:kx com os respectivos pesos , 0,...,i Ii
kw e considerando
, 0,...,j j I 0:k
x x como o conjunto de todos estados até kt , onde I é o número
de partículas e os pesos são normalizados, isto é, 1
1I
i
k
i
w
. Então, a densidade a
posteriori em kt pode ser aproximada da seguinte forma (DOUCET, 2001; ORLANDE,
2008):
1
|I
i
k
i
w
i
0:k 1:k-1 0:k 0:kx z x x (4.23)
onde . é a função delta Dirac. Assumindo as hipóteses em (4.22-a,d) a equação
(4.23) pode escrita como:
1
|I
i
k
i
w
i
k 1:k-1 k kx z x x (4.24)
Um problema comum do método de filtro de partículas é o fênomeno da
degeneração, onde depois de alguns estados as partículas podem ter pesos
insignificantes. A degeneração implica em grande esforço computacional, porque a
densidade a posteriori torna-se praticamente nula. Este problema pode ser resolvido
aumentando o número de partículas ou, de forma mais eficiente, selecionando-se as
melhores partículas através de uma técnica de reamostragem.
48
A reamostragem geralmente envolve um mapeamento de medidas aleatórias
, wi i
k kx com medidas aleatórias 1, N i
kx com pesos uniformes. Isto pode ser
realizado se o número de partículas com pesos grandes ficar inferior a um
determinado número limitante. Uma alternativa é efetuar reamostragens
indiscriminadamente em todos os tempos kt , como é realizado nos filtros de SIR e
ASIR (DOUCET, 2001; ORLANDE, 2008).
Embora a etapa de reamostragem reduza os efeitos de degeneração, isso pode
levar a uma perda de diversidade e a amostra resultante pode conter uma grande
quantidade de partículas repetidas. Este problema é conhecido como empobrecimento
da amostra. Isso pode ser grave nos casos em que se tenha pequenos ruídos no
modelo de evolução de estado. Neste caso ocorre o colapso de todas as partículas em
uma única partícula em intervalos de tempo pequenos (DOUCET, 2001; ORLANDE,
2008).
Segundo RISTIC (2004), o método ASIR foi desenvolvido para melhorar o método
SIR. A ideia básica deste método é a reamostragem no tempo 1k (usando medidas
avaliadas no tempo k ), antes das partículas avançarem para o tempo k .
As variáveis de estado a serem estimadas neste trabalho são as apresentadas no
modelo de HODGKIN-HUXLEY: mV , m , n e h . Após a estimativa dessas variáveis é
possível estimar as propriedades NaG , kG , NaI e kI através das equações 3.3, 3.4,
3.8, 3.9, 3.21, 3.22, 3.24, 3.25 e 3.26, bem como suas incertezas utilizando-se:
2 2
2 2 2
Na
Na NaG m h
G G
m h
(4.25-a)
2
2 2
k
kG n
G
n
(4.25-b)
2 2
2 2 2
Na
Na NaI m h
I I
m h
(4.25-c)
49
2
2 2
K
KI n
I
n
(4.25-d)
onde i é a incerteza associada a variável i .
Os algoritmos para os filtros de partículas SIR e ASIR são apresentados nas
Figuras (4.3) e (4.4), respectivamente.
Algoritmo SIR do Filtro de Partículas 1. Início 1.1. Tome um conjunto de partículas de distribuição inicial )( 0x e obtenha
Niwx ii ,......1;, 00
1.2. Faça t=1; 2. Avaliação dos Pesos: Avance os estados no tempo t-1 para o tempo t usando o modelo de evolução de estado
2.1. Calcule os novos pesos: 1|i i
t t tw z x
2.2. Normalize os pesos:
N
i
i
t
i
ti
t
w
ww
1
ˆ
3. Reamostragem 3.1. Construa a soma dos pesos acumulativos, sendo computada por
i
tii wcc 1 para i = 2,...N ,com 01 c
3.1.2 Tome i = 1 e gere 1u de uma distribuição uniforme 1,0 NU
3.1.3 Para j = 1,,....,N faça
11
1 jNuu j .
Enquanto ij cu faça i = i + 1
Designar as partículas i
t
j
t xx
Designar os pesos para 1 Nw j
k
4. Cálculo da estimativa estado atual
1
ˆ|N
i i
t t t t
i
x z x w
Faça 1t t , se 1 finaltt , então pare.
Com as novas partículas, retorne ao segundo passo.
Figura 4.2 - Algoritmo para o filtro de partículas SIR (Adaptado, Ristic (2004)).
50
Algoritmo ASIR do Filtro de Partículas
Passo 1
Para 1,...,i N fazer partículas i
kx a partir da densidade a priori
1| i
k kx x e calcular alguma característica de kx , dado 1kx ,
como por exemplo a média 1|i i
k k kE x x . Usando a função
de verossimilhança calcule 1|i i i
k k k kw z w
Passo 2
Calcular o peso total i
kit w , normalizar o peso das
partículas e então calcular o peso para cada partícula, 1i i
k kiw t w
Passo 3
Reamostragem das partículas
Construir a soma dos pesos acumulativos pela relação,
1
i
i i kc c w , para 1,...,i N , com 0 0c
Para 1i começar com 1u com uma distribuição uniforme
10,U N
Para j = 1,...,N
Fazer 1
1 1ju u N j
Enquanto j iu c , fazer 1i i
Registrar amostras j i
k kx x
1j
kw N
.i j i
Passo 4
Para j = 1,...,N
Gerar partículas j
kx a partir da densidade de probabilidade a
priori 1| ij
k kx x e, usando a função de verossimilhança,
calcular os pesos correspondentes.
|
|
j
k kj
k ij
k k
z xw
z
Passo 5
Calcular o peso total i
kit w e normalizar o peso das
partículas e então calcular o peso para cada partícula, 1ij j
k kw t w
Figura 4.3 - Algoritmo para o filtro de partículas ASIR (Adaptado, Colaço(2011)).
Neste trabalho não foram realizados experimentos. Por isso, para as medidas de
,m medV , foi utilizado a seguinte metodologia:
51
,m med m medV V (4.26)
onde mV é obtido no modelo direto com parâmetros conhecidos,
med é o desvio-
padrão das medidas e é uma variável randômica com distribuição normal, média
zero e desvio-padrão unitário.
As estimativas realizadas serão analisadas com nível de 99% de confiança e, para
isso será utilizada a equação (4.27)
2.576esti esti
esti x x (4.27)
onde esti
x pode ser uma variável de estado ou um parâmetro e esti é o desvio-padrão
do que foi estimado.
.
52
CAPÍTULO 5 - RESULTADOS E DISCUSSÕES
Neste capítulo serão apresentados os resultados e discussões em relação a cada
caso analisado. Serão apresentados a verificação do problema direto, a estimativa dos
parâmetros com o método MCMC e a estimativa das variáveis de estado com os filtros
SIR e ASIR.
5.1 VERIFICAÇÃO DA SOLUÇÃO DO PROBLEMA DIRETO
A solução do problema foi obtida utilizando um computador com processador I5 de
2.3 GHz e 6 Gb de memória RAM. Os códigos foram implementados no software
Matlab® e para a solução do sistema de equações diferenciais ordinárias acopladas,
foi utilizada a subrotina ode15s.
Nos problemas relacionados ao potencial de ação nos axônios foi utilizada a
subrotina ode15s, que é baseada no método de Gear. Os valores das tolerâncias
absoluta e relativas para este caso foram de 610. Para o caso em que se analisou as
fibras de Purkinje foi utilizada também a subroutina ode15s, mas para este caso foi
necessário aumentar as tolerâncias absoluta e relativa para 510, pois com valores
menores apareceram mensagens de erro na simulação.
A verificação da solução do problema direto é uma etapa muito importante, já que
o mesmo será usado repetidas vezes nas soluções dos problemas inversos de
interesse neste estudo. Este trabalho teve como referência para a verificação do
problema direto os resultados obtidos por SORIANO et al.(2006), onde para fazer a
verificação da solução utilizou-se o software pega ponto para obter resultados obtidos
por SORIANO et al.(2006).
53
SORIANO et al.(2006) resolveram o modelo de HODGKIN-HUXLEY para os casos
do axônio e das fibras de Purkinje, com os dados de entrada apresentados nas
Tabelas (3.2) e (3.4). SORIANO et al.(2006) usaram a subrotina ode45 a qual utiliza o
método de Runge-Kutta na forma explícita para a solução do modelo de HODGKIN-
HUXLEY.
Uma comparação entre os resultados obtidos neste estudo e os de SORIANO et
al. (2006) são apresentados nas Figuras (5.1-5.4) para o caso do axônio.
0 10 20 30 40 50 60
0
20
40
60
80
100
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.1 - Verificação dos resultados obtidos para mV para o axônio.
54
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação m
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.2 - Verificação dos resultados obtidos para m para o axônio.
0 10 20 30 40 50 60
0.35
0.4
0.45
0.5
0.55
0.6
0.65
0.7
0.75
Tempo (ms)
Ativação n
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.3 - Verificação dos resultados obtidos para n para o axônio.
55
0 10 20 30 40 50 60
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
0.45
0.5
0.55
0.6
Tempo (ms)
Inativação h
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.4 - Verificação dos resultados obtidos para h para o axônio.
Pode-se verificar nas Figuras (5.1-5.4) que as soluções obtidas para o axônio
estão em excelente concordância em relação aos resultados obtidos por SORIANO et
al. (2006).
Após ter verificado as soluções obtidas para o axônio, verifica-se o modelo de
HODGKIN-HUXLEY em fibras de Purkinje. Uma comparação dos resultados obtidos
por SORIANO et al.(2006) e pelo presente trabalho são apresentados nas Figuras
(5.5-5.8).
56
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.5 - Verificação dos resultados obtidos para mV para fibras de Purkinje.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação m
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.6 - Verificação dos resultados obtidos para m para fibras de Purkinje.
57
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000
0.35
0.4
0.45
0.5
0.55
0.6
0.65
0.7
Tempo (ms)
Ativação n
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.7 - Verificação dos resultados obtidos para n para fibras de Purkinje.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 20000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Inativação h
Presente trabalho
Soriano et al. (2006)
Figura 5.8 - Verificação dos resultados obtidos para h para fibras de Purkinje.
58
Pode-se verificar nas Figuras (5.5-5.8) que as soluções obtidas aqui para as fibras
de Purkinje também estão em excelente concordância com os resultados obtidos por
SORIANO et al.(2006).
5.2 ANÁLISE DOS COEFICIENTES DE SENSIBILIDADE
Antes de dar sequência à estimativa dos parâmetros com o método MCMC na
seção 5.3, procede-se nesta seção à análise dos coeficientes de sensibilidades com
relação a cada um dos parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY, para os casos
do axônio e das fibras de Purkinje.
Os coeficientes de sensibilidade foram calculados aqui por diferenças finitas,
usando a equação (4.16). Assim deve ser avaliado o valor da perturbação que deve
ser utilizado neste cálculo. De fato, ao escolher um valor muito pequeno para , os
valores do numerador e do denominador da equação (4.16) se tornam muito
pequenos. Desta forma, quando é efetuado o cálculo para o coeficiente de
sensibilidade há o aparecimento de erros numéricos. Por outro lado, o uso de grandes
valores resulta em erros de aproximação da fórmula de diferenças-finitas para as
derivadas contínuas dos coeficientes de sensibilidade.
As Figuras (5.9-5.10) mostram os resultados obtidos para os coeficientes de
sensibilidade reduzidos para os parâmetros mC no caso do axônio e kV no caso das
fibras de Purkinje, respectivamente. Nos dois casos foram analisados os seguintes
valores de : 310,
410e
510.
59
0 10 20 30 40 50 60-700
-600
-500
-400
-300
-200
-100
0
100
200
XC
m
(m
V)
Tempo (ms)
Coeficiente de sensibilidade reduzido para Cm
Vm
=10-3
=10-4
=10-5
(a)
26 27 28 29 30 31 32
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
XC
m
(m
V)
Tempo (ms)
Coeficiente de sensibilidade reduzido para Cm
Vm
=10-3
=10-4
=10-5
(b)
Figura 5.9 - Análise da perturbação para o axônio, (a) domínio completo e (b)
domínio específico.
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500-9000
-8000
-7000
-6000
-5000
-4000
-3000
-2000
-1000
0
1000
X V
k (m
V)
Tempo (ms)
Coeficiente de sensibilidade reduzido para Vk
Vm
=10-3
=10-4
=10-5
(a)
300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400
-800
-700
-600
-500
-400
-300
-200
-100
0
100
X V
k (m
V)
Tempo (ms)
Coeficiente de sensibilidade reduzido para Vk
Vm
=10-3
=10-4
=10-5
(b)
Figura 5.10 - Análise da perturbação para fibras de Purkinje , (a) domínio completo
e (b) domínio específico.
Ao analisar as Figura 5.9 e 5.10 pode-se observar que para valores de iguais a
410, os coeficientes de sensibilidade reduzidos das variáveis analisadas convergem,
em termos do incremento usado no cálculo de diferenças finitas. Embora não sejam
apresentados nestas figuras, valores de incremento menores que 10 -5 resultaram em
erros numéricos. Portanto, o valor para a perturbação usada para calcular as
derivadas através de diferenças finitas para o axônio será de 410.
Sendo definido o valor da perturbação a ser usado no cálculo dos coeficientes de
sensibilidade por diferenças finitas, procede-se agora às análises de dependência
linear e magnitude dos mesmos.
60
Os parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados ao axônio foram
apresentados nas equações 3.11 e 3.15-3.20. As equações a seguir são escritas com
os parâmetros onde serão aplicadas incertezas.
0.1 25
exp 0.1 25 1 exp
m m m m
m m
m m m m m
V a b V
V c d V e
(5.1)
4exp exp18
m mm m m
m
V Vf
g
(5.2)
0.07exp exp20
m mh h h
h
V Va
b
(5.3)
1 1
exp 0.1 30 1 exph h
m h h m hV c d V e
(5.4)
100.01
exp 0.1 10 1 exp
m n m
n n n
m n n m n
V b Va
V c d V e
(5.5)
As Figuras 5.11.a - 5.14.a apresentam os coeficientes de sensibilidade reduzidos
para o axônio. Verificou-se que os coeficientes apresentam magnitude elevada,
apenas entre 27 e 31 ms. Por isso, os coeficientes de sensibilidade também foram
apresentados apenas neste intervalo de tempo nas figuras 5.11.b - 5.14.b.
61
0 10 20 30 40 50 60
-600
-400
-200
0
200
400
600m
V
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
XC
m
XG
máx
Na
XG
máx
k
XG
L
XV
Na
XV
k
XV
L
(a)
27.5 28 28.5 29 29.5 30 30.5 31 31.5 32
-100
-50
0
50
100
150
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
XC
m
XG
máx
Na
XG
máx
k
XG
L
XV
Na
XV
k
XV
L
(b)
Figura 5.11 - Análise de mCX , máx
NaGX , máx
kGX ,
LGX , NaVX ,
kVX e LVX para o axônio (a)
domínio completo e (b) região de interesse.
62
0 10 20 30 40 50 60
-5000
-4000
-3000
-2000
-1000
0
1000
2000
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
m
Xb
m
Xc
m
Xd
m
Xe
m
Xfm
Xg
m
(a)
27.5 28 28.5 29 29.5 30 30.5 31
-400
-200
0
200
400
600
800
1000
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
m
Xb
m
Xc
m
Xd
m
Xe
m
Xfm
Xg
m
(b)
Figura 5.12 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de m e m
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse.
63
0 10 20 30 40 50 60-100
0
100
200
300
400
500
600
700
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
h
Xb
h
Xc
h
Xd
h
Xe
h
(a)
27 27.5 28 28.5 29 29.5 30 30.5 31
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
h
Xb
h
Xc
h
Xd
h
Xe
h
(b)
Figura 5.13 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de h e h
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse.
64
0 10 20 30 40 50 60
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
n
Xb
n
Xc
n
Xd
n
Xe
n
Xfn
Xg
n
(a)
27.5 28 28.5 29 29.5 30 30.5-600
-500
-400
-300
-200
-100
0
100
200
300
400
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
Xa
n
Xb
n
Xc
n
Xd
n
Xe
n
Xfn
Xg
n
(b)
Figura 5.14 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de n e n
para o axônio (a) domínio completo e (b) região de interesse.
65
Nas Figuras 5.11.b-5.14.b pode-se perceber que todos os coeficientes de
sensibilidade de cada grupo analisado são linearmente dependentes. Foram então
selecionados os parâmetros que apresentaram maiores magnitudes de cada grupo,
para fazer uma análise entre os mesmos a fim de escolher quais têm maiores
magnitudes e se há independência linear entre eles. Esta comparação é apresentada
na Figura 5.15.
0 10 20 30 40 50 60
-5000
-4000
-3000
-2000
-1000
0
1000
2000
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
XC
m
Xd
m
Xc
h
Xd
n
(a)
66
27 27.5 28 28.5 29 29.5 30 30.5
-500
0
500
1000
mV
Tempo (ms)
Coeficiente de Sensibilidade Reduzido
Vm
XC
m
Xd
m
Xc
h
Xd
n
(b)
Figura 5.15 - Análise da dependência linear entre mCX ,
mdX , hcX e
ndX para o axônio
(a) domínio completo e (b) região de interesse.
Analisando a Figura 5.15 pode-se notar a dependência linear entre todos os
parâmetros. Pode-se também verificar que o parâmetro que apresenta maior
magnitude para o coeficiente de sensibilidade reduzido é mdX . Por outro lado, optou-
se neste trabalho pela estimativa da capacitância, mC , por apresentar uma magnitude
considerável e principalmente por dar uma informação de como está o acúmulo de
cargas nas superfícies da membrana celular.
O mesmo procedimento realizado para a análise dos coeficientes de sensibilidade
para o axônio será feito para aplicação em fibras de Purkinje. Os parâmetros do
modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicados em fibras de Purkinje foram apresentados
nas equações 3.21-3.32 e as equações a seguir são escritas com os parâmetros que
serão aplicados incertezas.
67
3 3
, , ,0.14l
máx máx
Na P Na P P p Na P P p NaG G m h G m h G (5.6)
, , , ,
1
90 901.2exp 0.015exp exp exp
50 60
m P m P m P k m P k
k k k
k k
V V V c V fG a e
d g
(5.7)
4 4
2 1.2k P k PG n b n (5.8)
, , ,
, ,
, , ,
,
,
480.1
48exp 1 exp
15
m P m P m P
m P m P
m P m P m P
m P
m P
V V ba
V V ce
d
(5.9)
, , , ,
,
, , ,
,
,
0.12 8
8exp 1 exp
5
m P m P m P m P
m P
m P m P m P
m P
m P
V f V g
V V hj
i
(5.10)
, , ,
, ,
,
900.17exp exp
20
m P m P h P
h P h P
h P
V V ba
c
(5.11)
11
, , ,
, ,
,
42exp 1 exp
10
m P m P h P
h P h P
h P
V V eg
f
(5.12)
4
, , , ,
,
, , ,
,
,
10 50
50exp 1 exp
10
m P n P m P n P
n P
m P m P n P
n P
n P
V a V b
V V ce
d
(5.13)
, , ,
, ,
,
900.002exp exp
80
m P m P n P
n P n P
n P
V V gf
h
(5.14)
As Figuras 5.16 - 5.21 apresentam em todo o tempo analisado os coeficientes de
sensibilidade reduzidos para fibras de Purkinje.
68
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-5000
-4000
-3000
-2000
-1000
0
1000
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X C
m,P
X G
máx
Na,P
X G
Nal
X V
Na,P
X V
k,P
(a)
310 320 330 340 350 360 370 380 390 400-800
-600
-400
-200
0
200
400
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X C
m,P
X G
máx
Na,P
X G
Nal
X V
Na,P
X V
k,P
(b)
Figura 5.16 - Análise de ,m PCX ,
,máxNaG P
X , NalGX ,
,Na PVX e ,k PVX para fibras de Purkinje (a)
domínio completo e (b) região de interesse.
69
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
k
X b
k
X c
k
X d
k
X e
k
X fk
X g
k
(a)
300 310 320 330 340 350 360 370 380 390
-300
-200
-100
0
100
200
300
400
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
k
X b
k
X c
k
X d
k
X e
k
X fk
X g
k
(b)
Figura 5.17 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de 1kG e 2kG
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse.
70
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
x 104
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
m,P
X b
m,P
X c
m,P
X d
m,P
X e
m,P
(a)
310 320 330 340 350 360 370 380 390
-4000
-3000
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
m,P
X b
m,P
X c
m,P
X d
m,P
X e
m,P
(b)
Figura 5.18 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,m P e ,m P
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse.
71
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
h,P
X b
h,P
X c
h,P
X d
h,P
X e
h,P
X fh,P
X g
h,P
(a)
280 300 320 340 360 380 400
-1500
-1000
-500
0
500
1000
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
h,P
X b
h,P
X c
h,P
X d
h,P
X e
h,P
X fh,P
X g
h,P
(b)
Figura 5.19 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,h P e ,h P
para fibras de Purkinje (a) domínio completo e (b) região de interesse.
72
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
-400
-300
-200
-100
0
100
200
300
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X a
n,P
X b
n,P
Xc
n,P
X d
n,P
X e
n,P
X fn,P
X g
n,P
X h
n,P
Figura 5.20 - Análise dos coeficientes de sensibilidade dos parâmetros de ,n P e ,n P
para fibras de Purkinje.
Nas Figuras 5.16.b-5.20.b pode-se perceber que todos os coeficientes de
sensibilidade de cada grupo analisado são linearmente dependentes. Foram, então,
selecionados os parâmetros que apresentaram maiores magnitudes de cada grupo,
para fazer uma análise entre os mesmos a fim de escolher quais têm maiores
magnitudes e se há independência linear entre eles. Esta comparação é apresentada
na Figura 5.21.
73
290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390
-1500
-1000
-500
0
500
1000
1500
mV
Tempo (ms)
Vm,P
X c
k,P
X jm,P
Xb
h,P
X b
n,P
X V
k,P
Figura 5.21 - Análise da dependência linear entre ,k PVX ,
kcX , ,m PjX ,
,h PbX e ,n PbX em
uma região específica.para fibras de Purkinje.
Analisando as Figuras 5.16-5.21 pode-se verificar que o parâmetro que apresenta
maior magnitude para o coeficiente de sensibilidade reduzido é ,h PbX . Por outro lado,
optou-se por estimar o parâmetro relacionado à capacitância, ,k PV , por apresentar uma
magnitude considerável e principalmente por dar uma informação de como está o
potencial de repouso do íon de potássio. Por este motivo para o modelo de HODGKIN-
HUXLEY aplicado em fibras de Purkinje o parâmetro estimado seria o potencial de
repouso do íon de potássio, ,k PV .
Além da análise de magnitude e dependência linear dos coeficientes de
sensibilidade reduzidos, é interessante observar o intervalo de tempo em que há
grandes magnitudes para os coeficientes de sensibilidade. Caso este intervalo de
tempo seja muito curto, pode ser que poucas medidas tragam informação para a
74
estimativa dos parâmetros de interesse. Isto, de fato, se passou com o parâmetro ,k PV
em fibras de Purkinje, como será apresentado na seção seguinte.
5.3 ESTIMATIVA DE PARÂMETROS
Nesta seção, serão apresentados os resultados obtidos para a estimativa dos
parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY, com o método MCMC descrito no
capítulo 4.
Para a proposta de candidatos na cadeia de Markov foi usado um modelo de
passeio aleatório com uma distribuição Gaussiana, na seguinte forma:
1* .t
w
P P ε (5.15)
onde ~ε tem média zero, é não-correlacionado e os elementos da matriz de covariância
dada por:
2
,teórico,
se cov
0 se
i ii j
P i j
i j
ε (5.16)
Ao estimar os parâmetros com o método MCMC, uma etapa importante é
determinar qual valor do passo de procura, w , será usado. Escolhendo-se um valor
muito baixo para w , a convergência para estimativa será bastante lenta. Caso se
escolha um valor alto para w , serão necessárias várias iterações para o método
aceitar novos parâmetros. Estes fatos podem ser verificados analisando-se a taxa de
aceitação.
A análise de w foi realizada tomando distribuições Gaussianas com desvio-
padrão constante para as distribuições a priori e com os demais dados apresentados
75
na Tabela 5.1. Foram analisados os seguintes valores para o passo de procura:
0.0005, 0.001 e 0.0015, para o caso de aplicação em axônios, e 0.0001, 0.003 e
0.0005 para o caso de aplicação em fibras de Purkinje. Os resultados obtidos para as
cadeias de Markov de mC nestes casos são mostrados nas Figuras 5.22-5.23.
Tabela 5.1 - Dados para analisar w .
AXÔNIO PURKINJE
Parâmetros Valores Parâmetros Valores
esti
priori
P 0.2 mC esti
priori
P 0.2 kV
prioriP(i)
0.01 iP prioriP(i)
0.01 iP
med ,0.05 m máxV med ,0.05 m máxV
N (Axônio) 2. 105 N (Purkinje) 104
Onde esti
priori
P representa o desvio-padrão para a distribuição a priori do parâmetro a
ser estiado, priori
P(i) é o desvio-padrão para a distribuição a priori dos demais
parâmetros, med é o desvio-padrão para as medidas simuladas e N é a quantidade
de estágios na cadeia de Markov.
76
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
x 105
0.9
0.95
1
1.05
1.1
1.15
1.2
1.25
N (estado)
Cm
(
F)
Teórico
w = 0.0015
w = 0.001
w = 0.0005
Figura 5.22 - Análise de w , estimando mC F para axônio.
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000-120
-115
-110
-105
-100
-95
-90
Vk (
mV
)
N (estado)
Exato
w = 0.0001
w = 0.0003
w = 0.0005
Figura 5.23 - Análise de w , estimando kV mV para fibras de Purkinje.
77
Para análise realizada em axônio com 0.0005w , 0.001w e 0.0015w foram
encontradas as taxas de aceitação 12.55%, 4.27% e 4.17%, respectivamente. Para
análise realizada em fibras de Purkinje com 0.0001w , 0.0003w e 0.0005w
foram encontradas as taxas de aceitação 7.15%, 6.20% e 3.07%, respectivamente.
Além da taxa de aceitação reduzir com o aumento do passo de procura, nota-se a
redução do número de estados de cadeias de Markov necessários para a
convergência. Pode-se verificar nas Figuras 5.22 e 5.23 que, para passos de procura
maiores, são necessários menos estados para a convergência da cadeia de Markov.
Pode-se perceber que os estados de aquecimento para o caso em que se analisou
axônio, para passos de procura 0.0005w , 0.001w e 0.0015w , são de 1.6x105,
6x104 e 2x104 estados, respectivamente. Pode-se perceber que os estados de
aquecimento para o caso em que se analisou fibras de Purkinje, para passos de
procura 0.0001w , 0.003w e 0.0005w , são de 4500, 6600 e 700 estados,
respectivamente
Os casos analisados para estimar o parâmetro mC para o axônio e kV para fibras
de Purkinje são apresentados na Tabela 5.2, os quais envolvem diferentes desvios
padrão para as medidas e para a distribuição a priori dos parâmetros a serem
estimados.
78
Tabela 5.2 - Casos analisados para a estimativa de parâmetros.
Aplicação Caso priori med
Axônio 1 0.1 mC ,0.1 m máxV
Axônio 2 0.1 mC ,0.05 m máxV
Axônio 3 0.2 mC ,0.1 m máxV
Axônio 4 0.2 mC ,0.05 m máxV
Fibras de Purkinje 5 0.1 kV ,0.1 m máxV
Fibras de Purkinje 6 0.1 kV ,0.05 m máxV
Fibras de Purkinje 7 0.2 kV ,0.1 m máxV
Fibras de Purkinje 8 0.2 kV ,0.05 m máxV
Para os demais parâmetros foram utilizados desvios padrão de 1 % dos valores
teóricos, com intuito apenas de levar em consideração pequenas incertezas
associadas a cada um. Para o primeiro estado da cadeia de Markov, foram utilizados
os respectivos valores teóricos, para cada parâmetro, exceto para mC , que para o
axônio foi inicializado com um valor 20% acima do valor teórico e para kV , que para
fibras de Purkinje foi inicializado com um valor 20% inferior do valor teórico. Os
resultados obtidos para os 8 casos analisados são apresentados nas Figura 5.24 e
5.25.
79
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
x 105
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
N (estados)
Cm
Teórico
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 4
Figura 5.24 - Estimativa de mC F para o axônio.
Analisando as Figura 5.24 pode-se verificar que o caso 3 não resulta em uma boa
estimativa, pois os desvios-padrão para as medidas e para o parâmetro são 20% do
potencial máximo e de mC , respectivamente. A convergência é atingida com 40000,
60000 e 100000 para os casos 1, 4 e 2 respectivamente. Os valores medidos
estimados para o parâmetro mC são apresentados na Tabela 5.3, juntamente com
seus intervalos de 99% de confiança e com erro relativo referente à medida estimada.
Analisando a Tabela 5.3, pode-se verificar que o caso 3 resulta na pior estimativa.
Por outro lado, a melhor estimativa foi encontrada para o caso 2, pois para este caso
os desvios para as medidas e para o parâmetro são os menores. Os erros relativos
encontrados foram 2.00%, 0.00%, 20.00% e 1% para os casos 1, 2, 3 e 4
respectivamente. Além de verificar os erros relativos é importante observar o intervalo
de confiança. Analisando este, pode-se notar que apesar de o caso 3 não apresenta
uma boa estimativa, por outro lado os casos 2 e 4 o valor teórico está no intervalo de
80
confiança, analisando o erro relativo e o intervalo de confiança de 99%, pode-se
concluir que para estes casos obteve-se uma boa estimativa para o parâmetro mC .
Analisando a Tabela 5.4, pode-se verificar que os casos em que foram analisadas
as fibras de Purkinje o valor teórico do parâmetro estimado não está no intervalo de
confiança e os erros relativos encontrados foram de 6.00, 6.25, 8.20 e 9.20 %. Tal fato
também fica evidenciado pela análise da Figura 5.25. Pode-se concluir que as
estimatvas de ,k PV não foram boas, por isso não foi possível fazer estimativas de
parâmetros para o modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicado em fibras de Purkinje.
Tabela 5.3 - Estimativa de mC F para o axônio.
Caso priori med ( )mC teórico ( )mC estimado Erro relativo (%)
1 0.1 mC ,m x0.1 m áV 1 0.98±0.03 2.00
2 0.1 mC ,m x0.05 m áV 1 1.00±0.02 0.00
3 0.2 mC ,m x0.1 m áV 1 1.20±0.01 20.00
4 0.2 mC ,m x0.05 m áV 1 1.01±0.03 1.00
Tabela 5.4 - Estimativa de kV mV para fibras de Purkinje.
Caso priori med ( )kV teórico ( )kV estimado Erro relativo (%)
5 0.1 kV ,0.1 m máxV -100 -106.48±0.05 6.00
6 0.1 kV ,0.05 m máxV -100 -106.25±3.86 6.25
7 0.2 kV ,0.1 m máxV -100 -108.20±0.02 8.20
8 0.2 kV ,0.05 m máxV -100 -109.20±0.03 9.20
81
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000-120
-115
-110
-105
-100
-95
-90
N (estado)
Estimativa para Vk
Exato
Caso 5
Caso 6
Caso 7
Caso 8
Figura 5.25 - Estimativa de kV mV para fibras de Purkinje.
5.4 ESTIMATIVA DAS VARIÁVEIS DE ESTADO
As estimativas para as variáveis de estado foram realizadas com as seguintes
metodologias Bayesianas do filtro de partículas: filtro de Amostragem por Importância
e Reamostragem Sequencial (Sampling Importance Resampling - SIR) e filtro Auxiliar
de Amostragem por Importância e Reamostragem Sequencial (Axiliary Sampling
Importance Resampling - ASIR). Uma análise a ser feita aqui será a comparação entre
estes filtros, aplicados para estimar as variáveis de estado no caso de aplicação do
modelo de HODGKIN-HUXLEY em axônios e fibras de Purkinje.
Neste trabalho, as incertezas dos modelos de evolução de estado e de
observação serão consideradas aditivas e Gaussianas.
82
As variáveis de estado serão estimadas a cada 1 s , nos instantes de tempo que
coincidem com os de medidas, para o axônio. Para as fibras de Purkinje se trabalhará
com intervalos de 10 s .
A comparação entre os filtros será realizada utilizando desvios-padrão de 5% do
potencial para as medidas e também de 5% da condição inicial para o modelo.
Para escolher qual tipo de filtro de partículas é melhor para ser usado, um
parâmetro utilizado para a comparação foi o erro RMS , cuja expressão é apresentada
a seguir:
2
1
1 M
estimado teóricoiRMS X i X i
M (5.17)
onde M é a quantidade de medidas.
Os filtros de partículas são métodos que heurísticos e por isso os resultados
podem não ser o mesmo quando forem realizadas repetições, pelo fato de os filtros
apresentarem essa característica foram realizadas 100 repetições em todos os casos
estudados e os resultados foram considerados como sendo a média entre os valores
obtidos nas 100 repetições.
Ao usar os filtros de partículas é importante avaliar o número mínimo de partículas
necessário para representar adequadamente as distribuições a posteriori das variáveis
de estado do problema proposto. As Figuras (5.26-5.29) apresentam as estimativas do
coeficiente de inativação h para o axônio usando 500, 750, 1000 e 5000 partículas,
respectivamente, utilizando o filtro de partículas SIR. Nestas Figuras são apresentadas
as médias e os intervalos de confiança de 99% da distribuição a posteriori das
variáveis de estado em cada tempo.
83
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.26 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 500
partículas.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.27 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 750
partículas.
84
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.28 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 1000
partículas.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.29 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas SIR com 5000
partículas.
85
Analisando as Figuras (5.26-5.29), verifica-se que quanto maior for a quantidade
de partículas utilizadas, as estimativas das variáveis de estado se tornam melhores.
Além dos intervalos de confiança ficarem melhor definidos. Uma análise análoga é
agora realizada utilizando o filtro de partículas ASIR. As Figuras (5.30-5.33) mostram
os resultados obtidos para a estimativa de h usando 50, 75, 100 e 500 partículas.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.30 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 50
partículas.
86
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.31 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 75
partículas.
87
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.32 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 100
partículas.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.33 - Estimativa de h para axônio usando o filtro de partículas ASIR com 500
partículas.
88
Analisando as Figuras (5.30-5.33), de forma semelhante ao que aconteceu com o
filtro de partículas SIR, verifica-se que quanto maior for o mínimo de partículas
utilizadas, as estimativas das variáveis de estado se tornam melhores, além dos
intervalos de confiança ficarem melhor definidos.
A comparação das Figuras (5.26-5.29) com as Figuras (5.30-5.33) revela
claramente que o filtro ASIR requer um número bem menor de partículas, para que
sejam obtidos resultados semelhantes ao do filtro SIR com um grande número de
partículas. Embora esta análise tenha sido realizada para a variável de estado, h ,
resultados semelhantes são observados para as outras variáveis de estado. Além dos
gráficos apresentados, são apresentados na Tabela 5.5 os erros RMS e entre
parênteses o desvio padrão da estimativa de cada uma das variáveis de estado, com
os filtros SIR e ASIR, e os diferentes números de partículas analisados com os
mesmos desvios-padrão de 5% do potencial para as medidas e também de 5% da
condição inicial para o modelo. Nesta Tabela também são apresentados os tempos
computacionais de cada caso.
Tabela 5.5 - Comparação entre os filtros SIR e ASIR para o caso do axônio.
Filtro N Tempo
Cpu (s) mRMS V mV RMS h RMS m RMS n
SIR 500 137.237 1.624 (0.049) 0.019 (0.002) 0.017 (0.001) 0.010 (0.001)
SIR 750 198.436 2.779 (0.090) 0.029 (0.003) 0.020 (0.001) 0.016 (0.001)
SIR 1000 267.217 1.557 (0.061) 0.015 (0.001) 0.010 (0.001) 0.010 (0.001)
SIR 5000 1730.591 1.361 (0.008) 0.010 (0.001) 0.010 (0.001) 0.010 (0.001)
ASIR 50 29.339 0.818 (0.079) 0.014 (0.003) 0.008 (0.002) 0.007 (0.001)
ASIR 75 44.258 1.300 (0.109) 0.010 (0.002) 0.012 (0.002) 0.006 (0.002)
ASIR 100 58.819 1.456 (0.130) 0.018 (0.004) 0.012 (0.001) 0.007 (0.001)
ASIR 500 313.231 1.145 (0.040) 0.012 (0.001) 0.012 (0.001) 0.007 (0.001)
89
Analisando a Tabela 5.5, pode-se verificar que, de fato o filtro de partículas ASIR,
com um número de partículas dez vezes menor e tempo computacional bastante
inferior é capaz de apresentar erros RMS para as variáveis de estado semelhantes ou
até mesmo menores que os do filtro de partículas SIR, em relação aos desvios-padrão
observou-se que os dois filtros apresentaram baixos desvios-padrão para os casos
analisados.
A comparação entre os filtros SIR e ASIR é agora realizada para as fibras de
Purkinje. Nesta comparação são usadas incertezas com desvios-padrão de 5% das
variáveis de estado na condição inicial e 5% do potencial máximo obtido na solução
direta para as medidas, e aquisição de dados a cada 10 s .
As Figuras (5.34-5.37) apresentam as estimativas de n para fibras de Purkinje
usando 500, 750, 1000 e 5000 partículas utilizando o filtro de partículas SIR.
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.34 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 500 partículas.
90
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.35 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 750 partículas.
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.36 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 1000 partículas.
91
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.37 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas SIR
com 5000 partículas.
Analisando as Figuras (5.35-5.37), verifica-se que quanto maior for a quantidade
de partículas utilizadas, as estimativas das variáveis de estado se tornam melhores,
além dos intervalos de confiança ficarem melhor definidos. A mesma análise é agora
realizada utilizando-se o filtro de partículas ASIR. As Figuras (5.38-5.41) mostram os
resultados obtidos para a estimativa de n usando 50, 75, 100 e 500 partículas.
92
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Figura 5.38 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 50 partículas.
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Figura 5.39 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 75 partículas.
93
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Figura 5.40 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 100 partículas.
100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Figura 5.41 - Estimativa de Pn para fibras de Purkinje usando o filtro de partículas
ASIR com 500 partículas.
94
Analisando as Figuras (5.38-5.41), de forma semelhante ao filtro de partículas SIR,
verifica-se que quanto maior for o número de partículas utilizadas, as estimativas das
variáveis de estado se tornam melhores, além dos intervalos de confiança ficarem
melhor definidos. Pode-se verificar que, para os casos em que foram usadas 50 e 75
partículas, os valores teóricos não estão no intervalo de confiança.
A comparação das Figuras (5.34-5.37) com as Figuras (5.38-5.41) revela
claramente que o filtro ASIR requer um número bem menor de partículas, para que
sejam obtidos resultados semelhantes ao do filtro SIR com um grande número de
partículas. Embora esta análise tenha sido realizada para a variável de estado, n ,
resultados semelhantes são observados para as outras variáveis de estado.
Apresenta-se na Tabela 5.5 os erros RMS e desvios-padrão para as estimativa de
cada uma das variáveis de estado, com os filtros SIR e ASIR, e os diferentes números
de partículas analisados. Nesta Tabela também são apresentados os tempos
computacionais de cada caso.
Tabela 5.6- Comparação entre os filtros SIR e ASIR para o caso de fibras de Purkinje.
Filtro Np Tempo Cpu (s)
mRMS V mV RMS h RMS m RMS n
SIR 500 662.49 1.265 (0.076) 0.016 (0.002) 0.011 (0.002) 0.024 (0.005)
SIR 750 1629.4 1.280 (0.095) 0.017 (0.003) 0.010 (0.001) 0.021 (0.004)
SIR 1000 1337.4 1.272 (0.094) 0.017 (0.002) 0.011 (0.001) 0.020 (0.002)
SIR 5000 6985.2 1.288 (0.122) 0.017 (0.001) 0.011 (0.002) 0.019 (0.002)
ASIR 50 163.67 1.127 (0.042) 0.016 (0.002) 0.011 (0.001) 0.041 (0.015)
ASIR 75 246.16 1.228 (0.033) 0.018 (0.002) 0.010 (0.001) 0.036 (0.012)
ASIR 100 321.79 1.138 (0.032) 0.017 (0.002) 0.010 (0.001) 0.034 (0.013)
ASIR 500 1656.1 1.370 (0.024) 0.018 (0.001) 0.010 (0.001) 0.029 (0.010)
95
Analisando a Tabela 5.5, pode-se verificar que o filtro de partículas ASIR, com um
número de partículas dez vezes menor e tempo computacional bastante inferior, é
capaz de apresentar RMS para as variáveis de estado semelhantes ao encontrado
com o filtro de partículas SIR.
Após realizar comparações entre os filtros de partículas SIR e ASIR para estimar
as variáveis de estado do modelo de HODGKIN-HUXLEY com aplicação em axônios e
fibras de Purkinje, conclui-se que é melhor usar o filtro de partículas ASIR para os dois
casos. Assim, serão analisados agora casos com o uso do filtro de partículas ASIR e
500 partículas, com desvios-padrão, 1% e 5% do valor máximo de mV para as
medidas e 1% e 5% da condição inicial para o modelo. Os casos analisados são
apresentados na Tabela 5.7.
Tabela 5.7- Casos analisados para estimar variáveis de estado.
Casos Aplicação med modelo Np t ms
9 axônio ,0.01 m máxV 00.01x 500 1
10 axônio ,0.01 m máxV 00.05x 500 1
11 axônio ,0.05 m máxV 00.01x 500 1
12 axônio ,0.05 m máxV 00.05x 500 1
13 fibras de Purkinje ,0.01 m máxV 00.01x 500 10
14 fibras de Purkinje ,0.01 m máxV 00.05x 500 10
15 fibras de Purkinje ,0.05 m máxV 00.01x 500 10
16 fibras de Purkinje ,0.05 m máxV 00.05x 500 10
As Figuras (5.42-5.49) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 9. Como esperado, a concordância entre as variáveis
96
de estado estimadas e exata é excelente para este caso, já que as incertezas
associadas aos modelos de evolução e de observação são pequenas.
0 10 20 30 40 50 60-20
0
20
40
60
80
100
120
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.42 - Estimativa de mV de axônio para o caso 9.
97
0 10 20 30 40 50 600
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.43 - Estimativa de m de axônio para o caso 9.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.44 - Estimativa de h de axônio para o caso 9.
98
0 10 20 30 40 50 600.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.45 - Estimativa de n de axônio usando para o caso 9.
0 10 20 30 40 50 60-10
0
10
20
30
40
50
60
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.46 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 9.
99
0 10 20 30 40 50 600
2
4
6
8
10
12
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.47 - Estimativa de kG de axônio usando para o caso 9.
0 10 20 30 40 50 60-1200
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.48 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 9.
100
0 10 20 30 40 50 60-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.49 - Estimativa de kI de axônio para o caso 9.
As Figuras (5.50-5.57) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 10.
101
0 10 20 30 40 50 60-20
0
20
40
60
80
100
120
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.50 - Estimativa de mV de axônio para o caso 10.
0 10 20 30 40 50 600
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.51 - Estimativa de m de axônio para o caso 10.
102
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.52 - Estimativa de h de axônio para o caso 10.
0 10 20 30 40 50 600.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.53 - Estimativa de n de axônio para o caso 10.
103
0 10 20 30 40 50 60-10
0
10
20
30
40
50
60
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.54 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 10.
0 10 20 30 40 50 600
2
4
6
8
10
12
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.55 - Estimativa de kG de axônio para o caso 10.
104
0 10 20 30 40 50 60-1200
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.56 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 10.
0 10 20 30 40 50 60-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.57 - Estimativa de kI de axônio para o caso 10.
105
A diferença entre os casos 9 e 10 está no desvio padrão do modelo de evolução
de estado, onde, para o caso 9 é de 1% da condição inicial e para o caso 10 é de 5%
da condição inicial. Pode-se observar que para o caso 10 Figuras (5.50-5.57) que o
intervalo de confiança é maior e não é tão regular como no caso 9 Figuras (5.42-5.49)
para a estimativa das variáveis de estado. Isto se dá particularmente para as variáveis
de estado para as quais não há medições, como, m , n , h , NaG ,
kG , NaI e kI .
As Figuras (5.58-5.65) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 11. A comparação da Figura 5.42 com as Figuras 5.50
e 5.58 mostram as maiores incertezas das medidas de mV para o caso 11.
0 10 20 30 40 50 60-20
0
20
40
60
80
100
120
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.58 - Estimativa de mV de axônio para o caso 11.
106
0 10 20 30 40 50 600
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.59 - Estimativa de m de axônio para o caso 11.
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.60 - Estimativa de h de axônio para o caso 11.
107
0 10 20 30 40 50 600.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.61 - Estimativa de n de axônio para o caso 11.
0 10 20 30 40 50 60-10
0
10
20
30
40
50
60
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.62 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 11.
108
0 10 20 30 40 50 600
2
4
6
8
10
12
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.63 - Estimativa de kG de axônio para o caso 11.
0 10 20 30 40 50 60-1200
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.64 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 11.
109
0 10 20 30 40 50 60-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.65 - Estimativa de kI de axônio para o caso 11.
Pode-se observar na Figura (5.42) que as estimativas de mV se aproximam mais
que os valores medidos dos valores teóricos. Analisando as Figuras (5.58-5.65) pode-
se verificar que os valores teóricos estão dentro do intervalo de confiança de 99% para
a estimativa para as variáveis de estado. Apesar das maiores incertezas das medições
neste caso, quando comparadas ao caso 10 Figuras (5.50-5.57) nota-se nas Figuras
(5.58-5.65) uma excelente concordância das variáveis de estado estimadas com seus
valores exatos.
As Figuras (5.66-5.73) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 12.
110
0 10 20 30 40 50 60-20
0
20
40
60
80
100
120
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.66 - Estimativa de mV de axônio para o caso 12.
0 10 20 30 40 50 600
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.67 - Estimativa de m de axônio para o caso 12.
111
0 10 20 30 40 50 600
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.68 - Estimativa de h de axônio para o caso 12.
0 10 20 30 40 50 600.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.69 - Estimativa de n de axônio para o caso 12.
112
0 10 20 30 40 50 60-10
0
10
20
30
40
50
60
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.70 - Estimativa de NaG de axônio para o caso 12.
0 10 20 30 40 50 600
2
4
6
8
10
12
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.71 - Estimativa de kG de axônio para o caso 12.
113
0 10 20 30 40 50 60-1200
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.72 - Estimativa de NaI de axônio para o caso 12.
0 10 20 30 40 50 60-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.73 - Estimativa de kI de axônio para o caso 12.
114
Analisando as Figuras (5.66-5.73) pode-se verificar que o intervalo de confiança
de 99 % de confiança aumenta significativamente no caso 12 em relação aos casos
anteriores. Por outro lado, nota-se nas Figuras (5.66-5.73) uma excelente
concordância entre as medidas estimadas para as variáveis de estado e seus valores
exatos, apesar do caso 12 envolver grandes incertezas nos modelos de evolução de
estado e de observação.
Os erros RMS e entre parênteses os desvios-padrão para a estimativa de cada
uma das variáveis de estado, para os casos 9 a 12, são apresentados na Tabela 5.8.
A análise desta Tabela revela que as estimativas são mais afetadas pelas incertezas
nas medidas experimentais do que nos modelos de evolução de estado.
Tabela 5.8 - Valores de RMS para as variáveis de estado para os casos 9, 10, 11 e
12.
Variável Caso 9 Caso 10 Caso 11 Caso 12
NaG S 0.047 (0.015) 0.238 (0.135) 0.786 (0.071) 0.249 (0.057)
kG S 0.021 (0.006) 0.130 (0.049) 0.095 (0.013) 0.149 (0.020)
NaI mA 3.311 (0.394) 5.579 (4.137) 10.589 (0.618) 10.892 (1.038)
kI mA 1.995 (0.544) 4.947 (3.229) 10.210 (1.626) 10.356 (1.633)
mV mV 0.210 (0.008) 0.600 (0.011) 1.002 (0.070) 1.145 (0.040)
h 0.002 (0.001) 0.009 (0.001) 0.003 (0.001) 0.012 (0.001)
m 0.002 (0.001) 0.004 (0.001) 0.018 (0.001) 0.023 (0.001)
n 0.001 (0.001) 0.004 (0.001) 0.003 (0.001) 0.007 (0.001)
Pode-se observar na Tabela 5.8 que os valores de erro RMS são os menores
para o caso 9. Este fato já era esperado já que este caso tem as menores incertezas
115
para as medidas e o modelo de evolução de estado. Por outro lado, o caso 12
apresentou os maiores valores de erro RMS , já que envolve os maiores valores para
as incertezas de medidas e do modelo de evolução de estado.
A mesma análise realizada para o modelo de HODGKIN-HUXLEY aplicado em
axônios é agora feita para fibras de Purkinje. As Figuras (5.74-5.81) apresentam os
resultados para as estimativas das variáveis de estado obtidas para o caso 13.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.74 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 13.
116
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.75 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 13.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.76 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 13.
117
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.77 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 13.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.78 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 13.
118
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.79 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 13.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-200
-150
-100
-50
0
50
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.80 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 13.
119
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100010
20
30
40
50
60
70
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.81 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 13.
Pode-se observar nas Figuras (5.74-5.81) que para o caso 13, as estimativas das
variáveis de estado estão em excelente concordância com os valores exatos. Pode-se
perceber também que os intervalos de confiança estimados são pequenos. Assim,
sendo as estimativas tem pequenas incertezas. Assim como aconteceu com os
resultados obtidos para o caso 9, onde o modelo de HODGKIN-HUXLEY é aplicado
em axônios, isto se deve às pequenas incertezas associadas às medidas e ao modelo
de evolução neste caso.
As Figuras (5.82-5.89) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 14.
120
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.82 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 14.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.83 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 14.
121
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.84 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 14.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.85 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 14.
122
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.86 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 14.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.87 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 14.
123
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-200
-150
-100
-50
0
50
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.88 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 14.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100010
20
30
40
50
60
70
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.89 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 14.
124
Pode-se observar nas Figuras (5.82-5.89) que para o caso 14, as estimativas de
variáveis de estado ainda se encontram em boa concordância com os valores exatos.
Pode-se perceber também que o intervalo de confiança das estimativas é maior do
que aquele para o caso 13.
As Figuras (5.90-5.97) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 15.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.90 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 15.
125
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.91 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 15.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.92 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 15.
126
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.93 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 15.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.94 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 15.
127
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.95 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 15.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-200
-150
-100
-50
0
50
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.96 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 15.
128
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100010
20
30
40
50
60
70
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.97 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 15.
Pode-se observar nas Figuras (5.90-5.97) que para o caso 15, as estimativas das
variáveis de estado estão em excelente concordância com os valores exatos, apesar
das maiores incertezas das medições.
A diferença entre os casos 13 e 15 é apenas o desvio padrão para as medidas,
lembrando que ,0.01med m máxV e ,0.05med m máxV , respectivamente, para os casos
13 e 15.
As Figuras (5.98-5.105) apresentam os resultados para a estimativa das variáveis
de estado obtidos para o caso 16.
129
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Tempo (ms)
Vm
(m
V)
Exata
Medidas
Estimada
99% Confiança
Figura 5.98 - Estimativa de mV de fibras de Purkinje para o caso 16.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Ativação m
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.99 - Estimativa de m de fibras de Purkinje para o caso 16.
130
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
Tempo (ms)
Ativação n
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.100 - Estimativa de n de fibras de Purkinje para o caso 16.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Tempo (ms)
Inativação h
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.101 - Estimativa de h de fibras de Purkinje para o caso 16.
131
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Tempo (ms)
GN
a (m
S)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.102 - Estimativa de NaG de fibras de Purkinje para o caso 16.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 10000.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
Tempo (ms)
Gk
(mS
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.103 - Estimativa de kG de fibras de Purkinje para o caso 16.
132
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000-200
-150
-100
-50
0
50
Tempo (ms)
I Na
(mA
)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.104 - Estimativa de NaI de fibras de Purkinje para o caso 16.
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 100010
20
30
40
50
60
70
Tempo (ms)
I k (m
A)
Exata
Estimada
99% Confiança
Figura 5.105 - Estimativa de kI de fibras de Purkinje para o caso 16.
133
Pode-se observar nas Figuras (5.98-5.105) que para o caso 16, as estimativas das
variáveis de estado estão em boa concordância com os valores exatos. Porém, para
este caso os intervalos de confiança são os maiores dentre os analisados, e devido as
grandes incertezas nas medições e nos modelos de evolução de estado.
Apresentam-se na Tabela 5.9 os erros RMS para as variáveis de estado
estimadas, nos casos 13 a 16.
Tabela 5.9 - Valores de erro RMS para as variáveis de estado para os casos 13, 14,
15 e 16.
Variável Caso 13 Caso 14 Caso 15 Caso 16
NaG S 0.035 (0.020) 0.041 (0.021) 0.101 (0.011) 0.403 (0.132)
kG S 0.006 (0.001) 0.015 (0.002) 0.013(0.001) 0.033 (0.003)
NaI mA 0.875 (0.250) 0.929 (0.264) 1.327 (0.118) 5.082 (1.596)
kI mA 0.228 (0.009) 0.639 (0.143) 0.460 (0.012) 1.208 (0.055)
mV mV 0.254 (0.003) 0.299 (0.008) 0.740 (0.010) 1.370 (0.024)
h 0.004 (0.001) 0.009 (0.002) 0.008 (0.001) 0.018 (0.001)
m 0.002 (0.001) 0.005 (0.001) 0.009 (0.001) 0.010 (0.001)
n 0.005 (0.0020) 0.024 (0.007) 0.006 (0.001) 0.007 (0.010)
Tal como para os casos envolvendo o axônio (ver Tabela 5.8), de um modo geral
as estimativas são mais afetadas pelas incertezas nas medidas do que pelas
incertezas no modelo de evolução de estado. De qualquer forma, tanto para o axônio
quanto para as fibras de Purkinje, os erros RMS aumentam com maiores incertezas
nas medidas ou maiores incertezas no modelo de evolução de estado. Por outro lado,
a concordância entre valores estimados e valores exatos é muito boa para todos os
casos analisados.
134
CAPÍTULO 6 - CONCLUSÕES E SUGESTÕES DE
TRABALHOS FUTUROS
Neste trabalho foi explorada a técnica de Monte Carlo via Cadeia de Markov para
estimar parâmetros, assim como os filtros de partículas SIR e ASIR para estimar as
variáveis de estado do modelo de HODGKIN-HUXLEY.
A análise dos coeficientes de sensibilidade revelou não ser possível estimar
simultaneamente todos os parâmetros do modelo de HODGKIN-HUXLEY, por terem
os coeficientes de sensibilidade linearmente dependentes. Usando o método de Monte
Calo via Cadeia de Markov, foi possível estimar o parâmetro que representa a
capacitância elétrica das células no modelo de HODGKIN-HUXLEY quando o modelo
foi aplicado em axônios.
A estimativa de variáveis de estado do modelo de HODGKIN-HUXLEY foi
realizada utilizando os filtros de partículas SIR e ASIR. Comparativamente ao filtro
SIR, obteve-se com o filtro ASIR melhores resultados para a estimativa das variáveis
de estado do modelo de HODGKIN-HUXLEY, aplicado tanto em axônios quanto em
fibras de Purkinje, com um número reduzido de partículas e com menores tempos
computacionais.
Espera-se que a estimativa de variáveis de estado do modelo de HODGKIN-
HUXLEY realizada neste trabalho possa auxiliar na identificação de fluxos iônicos
descontrolados e, assim, ajudar em prevenções e tratamentos de doenças como
Epilepsias, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e arritmias cardíacas.
Como sugestões para trabalhos futuros temos o uso de modelos mais refinados
do que o de HODGKIN-HUXLEY, que representem a transmissão do potencial de
ação através das sinapses, a influência de neurotransmissores e a dependência
135
espacial do potencial de ação, além da estimativa do erro do modelo utilizado. A
sugestão em relação às estimativas de parâmetros e variáveis de estado é a utilização
de um algoritmo capaz de estimar simultaneamente parâmetros e variáveis de estado
e não de forma separada como foi realizado neste trabalho.
136
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ARULAMPALAM, M.S., MASKELL, S., GORDON, N., CLAPP, T., "A Tutorial on
Particle Filters for Online Nonlinear/Non-Gaussian Bayesian Tracking", IEE
Transactions on Signal Processing, vol. 50, pp.174-188, 2002
BASSANI, J.W.M, 1979, A Excitabilidade Celular: uma Formalização Matemática
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