Bilirrubina

pigmento amarelo

1g Hb → 35 mg bilirrubina IX-

a produzida nos tecidos periféricos é transportada para o fígado pela

albumina plasmática, através de ligações não covalente (a bilirrubina é pouco

solúvel em água)

Síntese da Bilirrubina

A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação dos grupos

heme, presentes principalmente nas hemácias.

A maior fonte de heme para degradação é proveniente da morte de eritrócitos

(por hora são destruídos entre 1 a 2*108 eritrócitos, fornecendo 6g de

hemoglobina por dia para degradar).

Síntese da Bilirrubina

Na degradação da hemoglobina, a componente proteica (globina) é

degradada nos seus aminoácidos constituintes para reutilização, enquanto o

heme (que é vermelho-escuro) é degradado em células fagocíticas, com

maior proporção no baço, fígado e medula óssea.

Síntese da Bilirrubina

Os passos de degradação do heme nestas células são os seguintes:

Degradação do heme pelo complexo

enzimático heme oxigenase (HO).

Aqui ocorre abertura do anel de tetrapirrol da

porfirina, por quebra da ponte alfa-metenilo

entre os pirróis I e II. Ocorre com duas

oxigenações e usa NADPH como poder

redutor para libertar Fe2+, CO e biliverdina,

um pigmento verde.

Redução da biliverdina pela enzima

biliverdina redutase.

Esta enzima catalisa a adição de um

hidrogénio fornecido pelo NADPH para

reduzir a ligação dupla entre os pirróis III e

IV, formando-se a bilirrubina, um pigmento

amarelo que será encaminhado para o fígado

para a sua posterior transformação.

A bilirrubina é uma molécula apolar e insolúvel no plasma sanguíneo.

Para que seja encaminhada para o fígado, liga-se à albumina sérica,

aumentando muito a sua solubilidade no sangue.

Esta proteína tem dois locais de ligação para a bilirrubina, de alta e

baixa afinidade. Assim, excessos de bilirrubina difundem-se nos tecidos.

PAPEL DO FÍGADO

O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A

bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2

moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a

hidrossolúvel.

Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos

hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a

forma encontrada na bile.

FASES DO PROCESSO

O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases:

captação

conjugação

excreção

Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de

doença hepatocítica.

Captação

A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos

hepatócitos por um sistema de alta capacidade.

Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante.

É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração

de bilirrubina dentro e fora do hepatócito.

Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a

concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o

equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina.

Conjugação

Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito.

Catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando

primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma

predominante.

A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia

fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento

Secreção

É um processo de transporte ativo com consumo energético

O passo limitante de todo o processo.

Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos

canalículos biliares.

Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada

no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar

para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina

excretada na bile está na forma conjugada.

O excesso de bilirrubina no plasma sanguíneo

designa-se por hiperbilirrubinemia.

Quando ultrapassa a concentração de 2.5 mg/dl

de plasma, a bilirrubina difunde-se nos tecidos,

causando icterícia.

ICTERÍCIA

Pré-hepática (excesso de produção de bilirrubina para o fígado excretar,

como pode ocorrer na anemia hemolítica)

Hepática (hepatite, cancro do fígado)

Pós hepática (obstrução do ducto biliar, cancro do pâncreas, pedras na

vesícula biliar).

Bile Mistura aquosa de compostos

orgânicos e inorgânicos, produzida

no fígado e secretada e armazenada

na vesícula biliar

Composição

Água, ácidos e sais biliares, pigmentos,

lipídeos (AG, colesterol e gorduras

neutras)

Função

Emulsionar gorduras e alcalinizar o pH

intestinal

Os ácidos biliares são formados pelo fígado a partir do colesterol e de várias

reações

O ácido cólico é o ácido biliar encontrado em maior quantidade na

bile

Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no

fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através

do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.

Local da síntese de sais biliares

Degradação do Colesterol

Conversão em ácidos

biliares Excretado nas

fezes (aproximadamente

metade) Em torno de 1g de

colesterol/dia é eliminada

nas fezes

Secreção do colesterol na

bile transporte até o

intestino para eliminação

Eliminação do colesterol

Síntese de Sais Biliares

Secreção de Colesterol na Bile

+ 50% + 50%

Fígado

Colesterol

HO

H3C

H3C

H3C CH3

CH3

HO

H3C

H3C

H3C

OH

HO

HO

H3C

H3C

H3C

OH

Colil CoA

Quenodesoxi Colil CoA

O

C SCoA

O

C SCoA

Propionil CoA

O2

2 CoASH

Propionil CoA

2 CoASH

NADPH

O2

NADPH

12 -hidro-

xilase

O2

NADPH

no retículo

endoplasmático,

peroxissomo e

mitocôndria

Colesterol 7 -

hidroxilase

Vitamina C

O2

NADPH

Citocromo P 450

HO

H3C

H3C

H3C CH3

CH3

7 -colesterol OH

7

HO

H3C

H3C

H3C CH3

CH3

OH

12

HO

3 ,7 , 12 -trihidrocoprostanol

Formação do Colil e

desoxicoli-CoA

Sais biliares

Sais biliares derivados do quenodesoxicolil -CoA

HO

H3C

H3C

H3C

O

C O

Ácido litocólico ác. biliar secundário

Intestino

Fígado

HO

H3C

H3C

H3C

OH

Quenodesoxi Colil CoA

O

C SCoA

Ác. tauroquenodesoxicólico ác. biliar primário

NH – CH2 –CH2 – SO3

HO OH

H3C

H3C

H3C

O

C

NH3 – CH2 –CH2 – SO3

+ -

Taurina

CoASH

OH Ác. glicoquenodesoxicólico ác. biliar primário

NH – CH2 –

O

C O

HO

H3C

H3C

H3C

O

C

NH3– CH2 –

O

C O +

Glicina

CoASH

O

HO OH

H3C

H3C

H3C

O

C

Ác. quenodesoxicólico ác. biliar primário

CoASH

Colil CoA

HO

H3C

H3C

H3C

OH

HO

O

C SCoA

Fígado Sais biliares derivados do colil -CoA

HO

HO

H3C

H3C

H3C

O

C

Ácido desoxicólico ác. biliar secundário

O

Intestino

HO OH

HO

H3C

H3C

H3C

O

C O

Ác. cólico ác. biliar primário

CoASH

O

C

HO

HO OH

H3C

H3C

H3C

NH – CH2 –

O

C O

Ác. glicocólico ác. biliar primário

NH3– CH2 –

O

C O +

Glicina

CoASH

Ác. taurocólico ác. biliar primário

NH – CH2 –CH2 – SO3

HO OH

HO

H3C

H3C

H3C

O

C

NH3 – CH2 –CH2 – SO3

+ -

Taurina

CoASH

A conjugação dos ácidos

biliares com a glicina e a

taurina reduz os valores de

pKs destes ácidos,

tornando-os ionizados no

pH intestinal. Formam sais

biliares e este são

detergentes mais efetivos

(natureza anfipática

aumentada).

Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares

Síntese de Sais Biliares

HA H+ + A-

BH+ B + H+

3 4 5 6 7 8 9 10 11

pKa

pH < pKa Ph > pKa

Quando o pH é menor que o pKa, as formas protonadas HA e BH+

predominam

Quando o pH é maior que o pKa, as formas

não-protonadas A- e B predominam

Quando o pH é igual ao pKa, HA=A+ e BH+= B

A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz

os valores de pKs destes ácidos, tornando-os ionizados no pH

intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais

efetivos (natureza anfipática aumentada).

Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares

Síntese de Sais Biliares

Emulsificação de lipídeos pelos ácidos biliares

Função digestiva da bile: sais biliares

extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002

Sais biliares e a emulsificação das gorduras

extraído de: Vander, Sherman & Luciano, 2002

Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares primários e secundários

Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Formas de Eliminação do Colesterol

> 95%

< 5%

Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile

• Mal absorção de sais biliares do intestino • Obstrução do trato biliar • Disfunção hepática severa, etc.

Precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol = colelitíase.

Colelitíase

Conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes).

Formação de cálculo biliar

Colelitíase

Quando mais colesterol do que

pode ser solubilizado pelos sais

biliares entra na bile, o

colesterol precipita-se na vesícula

Colelitíase