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Doença NeurológicaEpilepsia e DHMCristina Pereira
Co-autora: Muriel Ferreira
Neuropediatra do Centro de Desenvolvimento da Criança
Hospital Pediátrico de Coimbra, CHUC
SumárioIntroduçãoClassificação Epilepsias MetabólicasQuando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaPeríodo Neonatal e Pequeno Lactente- Epilepsias relacionadas com Piridoxina
- Deficiência em biotinidase- Hiperglicinémia não cetótica- Defeitos biossíntese da serina- Deficiência de sulfite oxidase ou deficiência do cofator de molibdénio - Doença de Menkes
Lactente e Criança Pequena- Deficiência de GLUT1 - Defeito da Síntese de Creatina- Deficiência de Folato CerebralCriança e Adolescente- Epilepsia mioclónica progressiva- Lipofuscinose ceróide neuronal- Deficiência CoQ10- Doença de AlpersAlgoritmo Encefalopatias epiléticas precocesTratamento Epilepsias metabólicas tratáveisConclusões
IntroduçãoEpilepsia é um sinal importante de diversas doenças metabólicas (reportada em + de 200 DHM)
Doenças metabólicas raramente são causa de epilepsia
Tratáveis, algumas
Aconselhamento Genético
Crises: polimórficas + focais (generalizadas menos freq)
Sintomas associados: movimentos involuntário, ADPM,..
Terapêutica: AE convencionais. Cofatores disponíveis num pequeno nº de DHM
Semiologia das CrisesPadrão EEG
Determinados por idade de apresentação
Crianças sem patologia associadaConvulsões febris
S. Epiléticos bem definidosBoa resposta a AE convencionais
Não é necessário investigação metabólica
IntroduçãoEpilepsia (ILAE, 2014) - é uma doença do SNC que se define por qualquer uma das seguintes condições:
• Pelo menos 2 crises não provocadas (ou reflexas) ocorrendo com intervalo > 24h.
• 1 crise não provocada (ou reflexa) e a probabilidade de futuras crises semelhante ao risco de recorrência
geral (pelo menos 60%) após 2 crises não provocadas nos 10 anos seguintes.
• Diagnóstico de um síndrome epiléticoSíndrome Epilético (ILAE, 2016) – padrão clínico e EEG com características específicas. Têm em comum: • Idade de início• Tipo de crise• EEG• Patofisiologia• Gravidade• Resposta ao tratamento• Prognóstico
Crise epilética – ocorrência transitória de sinais e/ou
sintomas devido a atividade neuronal anormal síncrona e
excessiva.
Convulsão – crise epilética com movimentos rítmicos das
extremidades, alteração do estado de consciência e +/-
défice neurológico focal pós-crítico.
ILAE, 2010
ILAE, 2016
Journal of Child Neurol 2011: 27 (5); 663-71
Classificação Epilepsias Metabólicas
Rahman S. Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 23–36
Classificação Epilepsias Metabólicas
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaCaraterísticas clínicas que sugerem Epilepsia devida a DHM
- Início precoce no período neonatal, lactente ou infância
- Apresentação clínica típica: RN com dificuldades alimentares, hipotonia, letargia, stressrespiratório ou acidose láctica
- Convulsões mioclónicas, episódios de apneia, movimentos oculofaciais, espasmos epiléticos noRN ou pequeno lactente
- Associação com Défice intelectual, dismorfismos, dça movimento, dça multissistémica
- História familiar de consanguinidade, DHM ou patologia neurológica inexplicada
- Fraca resposta a terapêutica antiepilética convencionalApresentação atípica- AP de encefalopatia hipóxico-isquémica ou a presença de anomalias em neuroimagem- MPP, ADPM, vómitos recorrentes,...- Dúvida diagnóstica
Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos/Crises que sugerem DHM
- Encefalopatias Epiléticas (Ohtahara, EME,
West)
- Status Epilético refratário
- Epilepsia mioclónica atípica
- NN – Encefalopatia mioclónica precoce (EME)
- <2 anos – espasmos infantis
- >2 anos – epilepsia mioclónica progressiva
Padrões de EEG que sugerem DHM
- Surto-supressão
- Hipsarritmia
- Lentificação do ritmo de base e descargas
multifocais
- Ponta-onda generalizada
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaCrises
Crise Mioclónica
Espasmos Epiléticos
Crise Atónica
Espasmos Epiléticos Crise tónica desvio ocular cima
Crise Mioclónica Crise Tónica
Ausência
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaPadrões de EEG
Surto-supressão Hipsarritmia
Ponta-onda generalizada Lentificação do RB e descargas multifocais
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos – Encefalopatia Epilética Precoce
CNN -> Incidência 3/1000 nados vivos
Maioria das crises neonatais -> Encefalopatia hipóxico-isquémica
DD com Encefalopatia de causa metabólica
Mov. in utero anormais Crises mioclónicasEspasmos infantisEEG com surto-supressão ou hipsarritmia
Incidência de 3-4,5/10 000 nados-vivos
Idade início 3-12M
Quando suspeitar de DHM numa criança com epilepsiaSíndromes Epiléticos – Síndrome de West
Etiologia
Idiopática (30%)Sintomática (70%)• AVC perinatal e EHI• Malf. congénitas cerebrais• Doenças neurocutâneas(ET)• Displasias corticais• Cromossomopatias• Infeções congénitas ou adquiridas• Disfunções metabólicas e
doenças mitocondriais
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsias relacionadas com Piridoxina
Epilepsia dependente de piridoxina (défice de Antiquitina)
Epilepsia dependente de Piridoxal fosfato (défice de PNPO)
Outras epilepsias dependentes de Piridoxina
• Epilepsia dependente de ácido folínico
• Hiperprolinémia tipo II
• Hipofosfatásia congénita
É o protótipo das epilepsias com resposta a vitaminas | forma de epilepsia metabólicapotencialmente tratável.
Descrita pela primeira vez em 1954 (Hunt el al),
Piridoxina (vitamina B6)
Cofator em reações:
-Metabolismo AA: trasaminação, desaminação, descarboxilação
-Gliconeogénese e glicogenólise: cofator das fosforilases
-Síntese/função: NT (serotonina, dopa, adrenalina, noradrenalina, GABA),
histamina, hemoglobina, serina
-Regula expressão de genes
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
LISINA
Ác pipecólico
P6C(Ác piperideno 6 carboxilo)
Piridoxal-P
Sacaropina
AASA(Ác aminoadípico semialdeido)
Ác α aminoadipico
Inativa ALDH7A1
• Causa: deficiência de glutamato descarboxilase, envolvida na degradação da lisina.
• Defeito na proteína antiquitina |gene ALDH7A1.
• Autossómico recessivo
Forma Clássica
Crises perinatais (ou ainda in útero) ou infantis precoces
Refratária aos AE
50-100 (500) mg de piridoxina dose única ou repetida (3-7 dias)
Recorrência após STOP (1-51 dias)
Outras manifestações clínicas:
Irritabilidade, hipotermia
Movimentos oculares anormais, caretas
Flutuação do tónus
Encefalopatia
Vómitos
Tipos de crisesMioclónicas
TónicasClónicasAtónicas
Espasmos
GeneralizadasFocaisStatus
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
EEGNormalOndas lentas de grande amplitudePontas multifocaisSurto-supressão (pode persistir)Hipsarritmia
RM ceNormalAchados imagiológicos múltiplos: Hipoplasia do CC, megacisterna magna,ventriculomegalia, atrofia cortical, displasia cortical, alt subst brancasupratentorial, desmielinização periventricular, hidrocefalia
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
Formas Atípicas (~1/3 dos casos)
Inicio crises até aos 3 anos
Espetro autista ++
Resposta AE (Fenobarbital)
Resposta baixas doses de piridoxina
> Tempo para início de resposta (7d)
> Tempo reinício crises após stop Piridoxina (até
5A)
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
Quadro clínico mais comum
Convulsões horas ou dias após o nascimento: mioclonias, ... status epilético
Encefalopatia acompanhante: sonolência/ irritabilidade, movimentos oculares anormais, caretas
Frequente atribuição de IA baixo e diagnóstico de EHI
Resposta parcial ao fenobarbital
Tratamento
Piridoxina (Benadon®)
Dose inicial: 50- 100-200 mg id ou 2id, iv sob EEG, UCI
15-30 mg/kg/dia po 2-3id até exclusão do diagnóstico
Dose de manutenção: 10 – 15 mg/kg/d max 200 mg id criança/ 500 mg id adulto
Existe habitualmente uma resposta rápida a uma única dose de piridoxina (50-100 mg ev) comnormalização do EEG (mas a normalização do EEG pode demorar > 20 min ou não existir).
Os respondedores estão em risco de apneia prolongada ou estupor, estando recomendada a vigilância por um período superior a 48h.
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
!
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
EEG antes da Piridoxina
EEG após Piridoxina
Biomarcadores
Urina: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico
Plasma: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico
LCR: ↑ ácido α-aminoadípico (AASA) e ácido pipecólico | ↓ Piridoxal-5-fosfato
Mas inespecíficos:AASA pode aumentar na deficiência de cofator molibdénio Ácido pipecólico pode aumentar nas doenças dos peroxissomas
Confirmação molecular
Mutações da ALDH7A1 (várias mutações de sequenciação e deleção)
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
Prognóstico
ADPM ligeiro a moderado, que não parece estritamente relacionado com a idade do diagnóstico ou início da terapêutica
FUTURO?
Uso de dieta restrita em lisina ou elevadas doses de arginina ou glicina
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxina
Deficiência em Piridoxina-5’-fosfato oxidase (PNPO) - enzima que sintetiza Piridoxal fosfato (PLP) a partir
dos precursores piridoxina-P e piridoxamina –P-5.
Piridoxal fosfato (PLP; vit B6) é cofator de > 100 reações enzimáticas no ser humano (transaminação,
descarboxilação,...) e está envolvido em várias vias metabólicas...
É sintetizado a partir do piridoxal da dieta, piridoxamina e piridoxina.
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxal fosfato
PiridoxalPiridoxina Piridoxamina
Piridoxal-PPiridoxina-P Piridoxamina-P
PK PK PKPNPO PNPO
TNSALP
Célula
Piridoxal-P
Clínica
~ EDP (crises multifocais tónicas/clónicas + alt movimentos oculares) mas mais precoce, microcefalia
Antecedentes Pessoais: prematuridade
Antecedentes Familiares: consanguinidade, abortamentos
Ausência / resposta incompleta a doses altas de piridoxina durante pelo menos 3 dias
EEG: Surto-supressão (+++)
Resposta ao Piridoxal fosfato
Dose: 10-30 mg/kg em 3 doses po (alterações cardiorespiratórias nas 1ªs doses)
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxal fosfato
DiagnósticoAusência de resposta à piridoxina mas resposta sustentada ao piridoxal-PLCR ↓ piridoxal fosfato, AA descarboxilase,↑treonina e glicina Urina ↑ vanillactatoConfirmação molecular: gene PNPO
TratamentoPiridoxal fosfato 30-60 mg/kg/dia, 4-6 idTratamento vitalício com necessidade de monotorização hepática regular (cirrose associada ao tratamento). PLP deve ser dissolvida imediatamente antes da administração oral para evitar oxidação.Não existe comercializado como fármaco (só Japão)Há centros que preferem usar de início o PLP em vez da piridoxina
Prognóstico Pior que Epilepsia dependente piridoxina
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de Piridoxal fosfato
Descrita pela 1ª vez em 1995 (Hyland et al)
Mutações no gene ALDH7A1 mas sem resposta à piridoxina administrada de forma isolada
Mecanismo desconhecido (pico X na cromatografia LCR)
A suplementação com ácido folínico na dose de 3-5 mg/kg/dia pode ser benéfica nalguns casos, como terapêutica adjuvante da piridoxina nos RN com resposta apenas parcial.
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de ácido folínico
Causado pela deficiência de Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C) desidrogenase (percursor direto da prolina)
com resposta à piridoxina.
Clínica: convulsões induzidas por febre ou infeção com resposta à TAE tradicional ou dificuldades de
aprendizagem isoladas.
Diagnóstico: ↑ prolina nos AA plasmáticos e ↑ P5C urina, plasma e LCR
Terapêutica: Piridoxina
Período Neonatal e Pequeno LactenteHiperprolinémia tipo II
Glutamato
Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C)
P5C desidrogenase P5C sintetase
Ornitina
Citosol
Mitocôndria
OAT
C. Ureia
ProlinaP5C reductase
Prolina oxidase
Causa: deficiência de FA óssea, hepática e renal
Clínica: convulsões neonatais graves ou espasmos infantis com resposta à piridoxina (surto-supressão ou
hipsarritmia no EEG) + deformidades esqueléticas + osteomalacia + mortalidade precoce
Diagnóstico:
Sérico - ↓FA, ↓P
Radiológico - ↓ generalizada da mineralização
Confirmação molecular: enzima TNSAP (gene ALPL) – AR (algumas formas AD, início mais tardio)
Terapêutica: Piridoxina (se convulsões)
Período Neonatal e Pequeno LactenteHipofosfatásia congénita
Screening
Tipo de epilepsia urina plasma LCR Genética
Epilepsia dependente de piridoxina
↑ AASA
↑ Ácido pipecólico
↑ AASA
↑ Ácido pipecólico
↑ AASA
↑ Ácido pipecólico
ALDH7A1
Epilepsia dependente de piridoxal-fosfato
↑Vanillactato ↓ Piridoxal-P
AA - ↑ treonina e glicina
↓ Piridoxal-P
↓ 3-metoxitirosina, HVA e 5-HIAA
AA - ↑ treonina e glicina
PNPO
Hiperprolinémia tipo II AA - ↑ prolina
↑ pirrolina-5-carboxilato
AA - ↑ prolina
↑ pirrolina-5-carboxilato
AA - ↑ prolina
↑ pirrolina-5-carboxilato
??
Hipofosfatásiacongénita
↓ FA, P ALPL / TNSALP
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de piridoxina e variantes
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA E TERAPÊUTICA em Crises Suspeitas de Disfunção da Piridoxina:
- Diagnóstico:
Amostra sanguínea e urinária para AASA e ácido pipecólico
Analise molecular para DNA para ALDH7A1 ou PNPO
- Tratamento:
Bólus de piridoxina 100 mg IV (5-10 min) com monotorização EEG e cardiorrespiratória. Se ausência de resposta, repetir bólus deB6 100 mg. Nos respondedores, manter internamento para vigilância durante pelo menos 48h
Enquanto os marcadores estiverem pendentes, considerar piridoxina oral 15-30 mg/kg/dia, 2-3id (dose máxima 500 mg/dia –risco de neuropatia periférica por toxicidade da piridoxina)
Iniciar Piridoxal-P 30-50 mg/kg/dia 4-6id, quando disponível
Acido folínico 3-5 mg/kg/dia, 2 id
Coadministração de outros fármacos antiepiléticos ou duplicar dose de B6 poderá ser necessária nas intercorrências infeciosas.
Período Neonatal e Pequeno LactenteEpilepsia dependente de piridoxina e variantes
Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166
Biotina ou vitamina H - vit hidrossolúvel do complexo B (presente nos alimentos, ++ ligada às proteínas)
Cofator de várias enzimas envolvidas no metabolismo dos HC, lípidos e AA: piruvato carboxilase, acetil-
CoA carboxilase (α e β), propionil-CoA carboxilase, 3-metilcrotonil carboxilase.
Biotinidase liga a biotina às histonas -> modifica a estrutura da cromatina
Quadros clínicos de défice de biotina
Défice nutricional- excecional
Dª GB responsiva à biotina
Défice múltiplo das carboxilases
- holocarboxilase sintetase
- Biotinidase -> Deficiência grave (<10%) | parcial (10-30%)
Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase
SNC
Crises (>50%): mioclónicas, espasmos (++ febre)
Síndrome de West
Hipotonia (>50%) com arreflexia (pode ser aguda)
Ataxia/tremor (crónica ou intermitente)
Alteração consciência, coma (crises)
Síndrome de Leigh (regressão, alt bulbares)
Atrofia ótica, surdez
ADPM
Paraparésia espástica (formas tardias)
Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase
Pele
Eczema (eritematoso/descamativo/seborreico)
Atingimento periorificial/glossite/estomatite
Blefaro ou querato conjuntivite /ulcera córnea
Alopécia parcial ou total
Candidíase muco cutânea ++
AlopéciaQueratoconjuntivite
EEG: normal, surto-supressão, hipsarritmia, pontas multifocais
RM ce: alterações difusas da substância branca, edema, atrofia cerebral, Leigh
Lab: Acidose láctica e acidúria orgânica
Diagnóstico:
Doseamento de biotinidase (soro ou cartão), mutação gene BTD
Diagnóstico possível no “teste do pézinho” mas não em Portugal
Tratamento: Biotina 5-20 mg id
Epilepsia – eficácia de 75%
Pele – boa resposta
Alt neurológicas – resposta parcial
Défices sensoriais (surdez e cegueira) persistem se já estiverem estabelecidos
Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase
Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência em Biotinidase – resposta a biotina
Desai S. Pediatr Radiol 2008; 38: 848.856
Período Neonatal e Pequeno LactenteHiperglicinémia não cetótica
Def. primário do sistema de clivagem da glicina (hepático e cerebral)
AR; 1/250.000
Clínica: 1ºs dias de vida – crises, soluços, apneias, letargia e coma
Diagnóstico: > glicina plasma, LCR, urina
Glicina LCR / Plasma > 0,08 (N<0,04)
AO urina – N
Atividade enzimática; estudo genético
EEG: surto-supressão - EME
Terapêutica: benzoato de Na e restrição glicina
Prognóstico: mau, sem desenvolvimento, epilepsia refratária
glicina
proteínasporfirinascreatinapurinasglutatiãooxalatoglicino-conjugados
THF
CH2-THF
NH3 + CO2
NH2-CH2-COOH
S.C.G.
serina
piruvato
Período Neonatal e Pequeno LactenteDefeito de biossíntese de Serina
Defeito enzimático mais comum: 3-fosfoglicerato desidrogenase (a 1ª de 3 etapas enzimáticas que produzserina numa via a partir da glicose)
Clínica: microcefalia congénita, ADPM, convulsões refratárias incluindo espasmos infantis - S. West
Início mais tardio com crises tipo ausências e dificuldades de aprendizagem
EEG: Hipsarritmia
Lab: ↓ serina (e glicina) LCR
Confirmação molecular: gene PGDH
Tratamento: serina (400-600 mg/kg/dia) + glicina (200-300 mg/kg/dia) PO
Hipsarritmia
Período Neonatal e Pequeno LactenteDeficiência de Sulfito Oxidase ou Deficiência do Cofactor de Molibdénio
Distúrbio do metabolismo dos AA sulfatados
Clínica: crises convulsivas mioclónicas ou tónico-clónicas nos primeiros dias a semanas de vida comencefalopatia grave progressiva, dimorfismo facial.
EEG: surto-supressão
RM Ce: edema cerebral difuso >> lesões quísticas e atrofia cerebral.
Lab: sulfitúria (sulfitest +),↓homocisteína plasmática e do ácido úrico.
Tratamento: sintomático com morte habitual nos primeiros meses de vida.
Evidências recentes – uso de um precursor de um cofator do molibdénio
Ligada X, atinge mais sexo M
Clínica (fenótipo mais ligeiro – Corno Occipital)
Epilepsia refratária – crises focais/ status / S. West /Crises polimórficas
ADPM grave e hipotonia
Anomalias colagénio, Pili torti, # ósseas e hematomas subdurais
EEG: Hipsarritmia -> pontas multifocais e lentificação RB
RMce: tortuosidade vasos cerebrais
Diagnóstico: ↓ Cobre e ceruloplasmina séricos
Transportador cobre ATPase| ATP7A
Tratamento: Histidinato de cobre sc
Prognóstico: morte antes dos 3 anos
Período Neonatal e Pequeno LactenteDoença de Menkes
GLUT1 - É o principal transportador de glicose expresso nas células do endotélio vascular da BHE -> entrada
de glicose no cérebro
Gravidade correlacionada com o grau de insuficiência do gene SLC2A1 – gene responsável pela codificação
do transportador (entrada de glicose na BHE).
Lactente e Criança PequenaDeficiência de GLUT1
Fenótipo clássicoEpilepsia de início precoce (Tónicas, Mioclónicas, Ausências, Crises cianóticas, mov oculares)Outros episódios paroxísticos• Ataxia intermitente, sonolência, hemiparésia
alternante, alt. movimento/ postura• Frequência mto variável; +++ jejum / fadigaADPM (linguagem) Desaceleração do PC (microcefalia adquirida 50%)Dça do movimento -distonia, ataxia, espasticidade
Lactente e Criança PequenaDeficiência de GLUT1
Fenótipo não clássicoSem epilepsia Predominam doenças do movimento• Ataxia• Distonia• Coreoatetose• Hemiplegia alternante• Discinésia paroxística induzida pelo
exercício
Epilepsia• Grande variedade de crises• Crises que frequentemente não respondem a TAE• Epilepsia generalizada idiopática• Epilepsia de ausências de início precoce (idade < 4 anos)
Lactente e Criança PequenaDeficiência de GLUT1
DiagnósticoGlicose no LCR < 40 mg/dL (raramente < 60) ou ratio LCR/plasma < 0,4 (ou <0,5) + glicémia N + lactato no LCR N/baixa PL em jejum [com pelo menos 4h de jejum]Determinação da glicémia antes da PL
SLC2A1
EEG: normal/lentificação focal ou generalizada/ponta-onda a 2,5-4Hz (generalizadas, focais ou multifocais)Nos pacientes com fenótipo responsivo aos carbohidratos:• Pode melhorar do jejum (12-18h) para o pós-prandial• EEG com administração de glicose ev
RM Ce: Normal; alterações inespecíficas, atrofia cerebral
Estão descritos pacientes com Discinésia induzida pelo exercício + epilepsia generalizada idiopáticaMutação gene SLC2A1Glicorraquia N e glicose LCR / plasma N
Ponta-onda generalizada
Tratamento: dieta cetogénica
Resposta muito rápida
Início o mais precoce possível e manter, pelo menos até à adolescência
Evitar (por inibição do transportador): fenobarbital, diazepam, metilxantinas (teofilina e cafeína), álcool e
valproato.
Lactente e Criança PequenaDeficiência de GLUT1
A creatina é um ácido orgânico sintetizado a partir de L-arginina, glicina (que se converte em ornitina) emetionina
Fundamental na produção de ATP
A creatina é sintetizada a partir de dois passosenzimáticos sequenciais: arginina glicinaamidinotransferase (AGAT) e guanidino acetatometiltransferase (GAMT).
Existe um transportador de creatina - CRTR, codificadopor um gene ligado ao X (SLC6A8), que facilita a captaçãonos tecidos (cérebro e músculo).
Lactente e Criança PequenaDefeito da Síntese de Creatina
ClínicaADPM de início precoce (+ lingg),Convulsões refratárias aos AE – S. West, ausências atípicas, crises atónicas e CTGRegressão neurológica, DI, comportamento autista,Hipotonia e dist. do movimento (def. creatina cerebral e muscular)
DiagnósticoRM Ce com espectroscopia (↓ pico da creatina)Creatina/creatinina: ↓ - AGAT/GAMT; ↑ (transportador) (urina)GAA: ↑ GAMT; ↓ - AGAT; N (transportador) (urina, plasma)
TratamentoDefeitos de biossíntese:Creatina suplementar (300-400 mg/kg/dia) +Restrição de arginina e suplementação de ornitinaDefeito do transportador: terapêutica não eficaz
Lactente e Criança PequenaDefeito da Síntese de Creatina
Pico creatina após tratamento
Não é um verdadeiro estado de deficiência mas sim um estado de dependência
Distúrbio primário do transportador de folato FR1 ou secundário a autoanticorpos
deste recetor ou, mais comumente, um resultado final de diversas condições
genéticas-metabólicas (Síndrome de Rett, doenças mitocondriais,...)
ou efeito de um fármaco (ex valproato).
Fenótipo clássico: convulsões TC generalizadas refratárias na criança
Outras manif: Irritabilidade, Insónia, ADPM, Regressão, S.Piramidais, Discinesias,
surdez e alt da visão
Diagnóstico: níveis baixos de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) no LCR com análise
periférica normal de folato e ausência de outras manifestações hematológicas
tipicamente associadas à deficiência de folato.
Tratamento: elevadas doses de ácido folínico 0,5 – 1mg/kg/dia poderá levar à
melhoria das crises e do desenvolvimento
Lactente e Criança PequenaDeficiência de Folato Cerebral
Epilepsia (crises generalizadas e mioclonias) + Declínio cognitivo + Ataxia
Mioclonias exacerbadas por estímulos externos (luz, som, toque) e refratárias à terapêutica
6 formas mais importantes
-Unverricht-Lundborg
-Doença de Lafora
-MERRF (Myoclonic Epilepsy with ragged red fibers)
-Lipofuscinose Ceróide Neuronal
-Sialidose
-DRPLA (Dentatorubral-pallidoluysian atrophy)
Tratamento: VPA+Clonazepam
Agravamento com Fenitoína, CBZ, Gabapentina, Propofol
Criança e AdolescenteEpilepsias Mioclónicas Progressivas
Cherry-red spot em paciente com Sialidose
Grupo de doenças neurodegenerativas hereditárias mais frequentes na
criança
Resultam de acumulação de lipopigmentos ceróides nos tecidos neuronais
AR (algumas formas adultas são AD) - 14 genes (CLN1-14)
Clínica
Tríade: Epilepsia + regressão/demência + retinopatia pigmentar
Infantil tardia (CLN2): Gene CLN2 - codifica enzima tripeptidil peptidase
Início aos 2-5A
Ataxia progressiva e epilepsia (crises – TCG, mioclonias, clonias)
Retinopatia pigmentar com cegueira pelos 5-6 anos
EEG: lentificação do RB e fotossensibilidade na ELI para baixas frequências
RM ce: atrofia cerebelosa, supratentorial (menos extensa), alt SB
Criança e AdolescenteLipofuscinose Ceróide Neuronal
EEG em paciente com CLN2A. Inter-ictal
B. Resposta fotoparoxística na ELI a 1Hz
Grupo de biossíntese de CoQ10 -> doenças mitocondriais tratáveis
Clínica
Envolvimento multissistémico
Epilepsia, surdez neurossensorial, nefropatia
Outras manif:
Nistagmo, ataxia cerebelosa, espasticidade, distonia
Tratamento
CoQ10 10-30 mg/kg/dia 3id
Criança e AdolescenteDeficiência CoQ10
Dça mitocondrial, AR
Clínica
Status epilético refratário em criança previamente saudável
Epilepsia refratária: clonias, epilepsia partial continua, mioclonias
Regressão desenvolvimento
Cegueira cortical
Falência hepática (VPA pode precipitar)
Criança e AdolescenteDoença de Alpers
Espetro clínico POLG1
Dça Alpers
Encefalomiopatia mitocondrial, acidose lática e eventos stroke-like (MELAS)
Ataxia mitocondrial recessiva (MIRAS)
Neuropatia sensorio-atáxica, disartria e oftalmoparésia (SANDO)
Epilepsia mioclónica, miopatia e ataxia sensitiva (MEMSA)
EEG: RHADS - Rhythmic high-amplitude delta with superimposed (poli)spikes
RM ce: atrofia cortical progressiva + occipital
Diagnóstico
Mutações POLG1 (Polimerase ɣ 1)
↑ lactato e prot LCR
Criança e AdolescenteDoença de Alpers
EEG - RHADS
ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA NEONATAL OU DE INÍCIO PRECOCE
Anamnese, História familiar, Ex objetivo, Vídeo-EEG
RMN Ce com espetroscopia
RMN Ce normal ou inespecífica Causa traumática ou vascularMalformação do desenvolvimento cortical (testes genéticos +/- metabólicos)
Dismorfismos, achados clínicos específicos, malformações congénitas, ... a favor de um
determinado síndrome
- Testes moleculares - Array-CGH- Exoma clínico
Testes laboratoriais (PL 4h de jejum):Ionograma, glicose, amónia, ácido láctico, AA plasmáticos, creatina/GAA, ácido pipecólico, AASA, cobre/ceruloplasmina, homocisteína, biotinidase,Urina- Ac orgânicos, AASALCR - contagem celular, glicose, proteínas, cultura, AA, lactato, piruvato, NT, P5P, 5-MTHFR
Testes genéticos:painel de genes de epilepsia, array-CGH...
Ponderar enquanto se aguardam resultados iniciais:- Sulfitos urinários, AGCML, CDT e FIT- Painel de metabolitos – urina, sangue e LCR
Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166
Epilepsias Metabólicas Tratáveis
Grupo de doença Intervenção
Dependente de vitaminasDependente de piridoxinaDependência em piridoxal 5 fosfatoDeficiência em biotinidase
Piridoxina +/- ácido folínicoPiridoxal-5-fosfato +/- piridoxinaBiotina
TransportadoresDeficiência em GLUT-1Deficiência de folato cerebralDistúrbio de tiamina e biotina
Dieta cetogénicaÁcido folínicoTiamina, Biotina
Acidúrias orgânicasDistúrbio da síntese de serinaAcidúria glutarica tipo IDistúrbio da síntese de creatina
Serina e glicinaCarnitina e restrição proteicaCreatina, ornitina e restrição de arginina
Doenças mitocondriaisDeficiência CoQ10Deficiência de piruvato desidrogenase
CoQ10Dieta cetogénica
Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166
A epilepsia pode ser uma das características clínicas mais importantes na apresentação ou morbilidade de uma DHM.
A abordagem diagnóstica e por vezes, terapêutica, diferem da abordagem tradicional de outras formas de epilepsia.
A variedade fenotípica da epilepsia causada por distúrbios metabólicos hereditários é ampla e inclui:
-Convulsões neonatais refratárias,
-Encefalopatia epilética infantil precoce (S. de Ohtahara),
-Encefalopatia mioclónica precoce (EME),
-Espasmos infantis (S. West),
-Epilepsias mioclónicas progressivas,
-Epilepsia de ausências de início precoce (Def GLUT1)
Elevada suspeição...
Conclusões
• Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshé SL, Nordli DR, Plouin P, Scheffer IE. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010; 51: 676-685.
• Dhamija R, Patterson MC, Wirrell EC. Epilepsy in Children—When Should We Think Neurometabolic Disease? Journal ofChild Neurol 2011: 27 (5); 663-71.
• Panayiotopoulos, CP. Epileptic encephalopathies in infancy and early childhood. In: A clinical guide to Epileptic Syndromes and their treatment. Oxford 2010.
• Papetti L, Parisi P, Leuzzi V, Nardecchia F, Nicita F, Ursitti F, Marra F, Paolino MC, Spalice A. Metabolic epilepsy: An update.Brain Dev. 2013;35(9): 827-41.
• Pearl P. Amenable Treatable Severe Pediatric Epilepsies. Semin Pediatr Neurol 2016: 23; 158-166.
• Rahman S, Footitt E, Varadkar S, Clayton P. Inborn errors of metabolism causing epilepsy. Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 23–36
• Scheffer I, French J, Hirsch E, Jain S, Mathern GW, Moshe SL, Perucca E, Tomson T, Wiebe S, Zhang YH, and Zuberi SM. Classification of the epilepsies: New concepts for discussion and debate—Special report of the ILAE Classification Task Force of the Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2016.
Bibliografia
Obrigada pela Atenção