José E. Vidal

Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo

Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Criptococose e Histoplasmose em

Pacientes Infectados por HIV

Adaptado de: Wheat. Clin Microbiol Rev 1995;8:146-59

Paracoccidiodomycosis

Buccheri et al. Mycopathologia 2014 [Epud ahead of print]

Criptococose

1. Epidemiologia

Speciation / Taxonomy / Systematics

© WMeyer

Criptococose na era HAARTSão Paulo, 1982 - 2010

Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353–62

Letalidade

Instituto de Infectologia Emílio Ribas: 21-32%Andrade et al. 2006; Pappalardo et al. 2007; Vidal et al. 2011; Buccheri et al. 2014

Brasil: ~ 55 % Pappalardo et al. 2003; Nucci et al. 2010

Estudos de Argentina, Brasil, Peru: 19-63%

Metta et al. 2002; Pasqualotto et al. 2004; Moreira et al. 2006; Dammert et al. 2008; Mónaco et al. 2008;

Lindenberg et al. 2008; Vidal et al. 2012; Mora et al. 2012

Estudos de intervenção em África e Asia: 24-50%Bicanic et al. 2007, 2009, 2011; Jarvis et al. 2009

Estudos de EUA e Europa: 10-20%

Perfect. 2010

Diagnóstico Brasil, MG 1

n = 155 (%)

Brasil, SP 2

n = 219 (%)

Brasil, SP 3

n = 100 (%)

Toxoplasmose 82 (42.3) 110 (50.2) 42 (42)

Criptococose 25 (12.9) 53 (24.2) 14 (14)

Tuberculose 21 (10.8) 32 (14.6) 13 (13)

LEMP 7 (3.6) 12 (5.5) 7 (7)

LPSNC 1 (0.5) 4 (1.8) --

Encefalite pelo CMV

Sífilis

Encefalite pelo HSV

3 (1.6)

2 (1)

1 (0.5)

3 (1)

4 (2)

--

6 (6)

1 (1)

--

Principais doenças neurológicas em pacientes infectados pelo HIV na era HAART

1 Oliveira JF et al. Rev Soc Bras Med Trop, 20062 Vidal JE et al. Rev Inst Med Trop S Paulo, 2008

3 Vidal JE et al. Braz J Infect Dis, 2011

Klock et al. Int J Surg Pathol 2009;17:444-8

Meningitis granulomatosa Meningitoencefalitis difusa Pseudoquistes gelatinosos

Bicanic et al. CROI 2011. Abstract 892.

Meningoencefalite criptocócica

Causas de Morte – África do Sul

Sudáfrica

2. Qual o teste mais sensível e específico

no diagnóstico da meningoencefalite

criptocócica em pacientes com HIV/aids

(80%)

Criptococose cutânea

(80%)

www.who.org

Diagnosis

Ideal diagnosis test to developing countries (WHO): “ASSURED:

Affordable, Sensitive, Specific, user-friendly, Rapid, Equipment free, and

Deliverable to those who need it.”

Point-of-care testing: “medical testing at or near the site of patients

care. This increases the likelihood that the patient, physician, and care

team will receive the results quicker, which allows for immediate clinical

management decisions to be made”.

Examples: HIV, HBV, syphilis, cholerae, malaria

Kost GJ. LWW 2002.

Lindsley et al. Clin Infect Dis 2011;53:321-5

UNICEF/UNDP/Wordl Bank/ WHO, 2004

CrAg Lateral Flow Immunoassay (LFA)

Jarvis JN et al. Oral Abstract Session. 6th IAS. Roma. 2011

- Método inmunocromatografico - Immuno-Mycologics, Inc. - Aprovado pela FDA para uso em plasma e líquor- Em avaliação para urina e sangue total

Roy M & Chiller T. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:715-7

Kozel & Bauman. Expert Opin Med Diagn 2012;6:345-51

LFA CrAg Performance

Summary

• CSF:

- Sensitivity: Median 100% (96.2%-100%)

- Specificity: Median 96.4% (93.5%-100%)

• Plasma:

- Sensitivity: Median 100% (98.5%-100%)

- Specificity: Median 95.8% (91.5%-100%)

• Serum:

- Sensitivity: Median 100% (96.6%-100%)

- Specificity: Median 98.0% (95.4%-100%

Klausner. IAS 2012

3. As alterações neuroradiológicas são

frequentes em pacientes com

meningoencefalite criptocócica e HIV/aids

Pseudocistos

mucinososCriptococoma

C. neoformans em HIV+ C. gatti em HIV-

4. Qual o tratamento de escolha da

meningoencefalite criptocócica em

pacientes com HIV/aids

Combination Antifungal Therapy for HIV Associated

Cryptococcal Meningitis

A 3 arm open label RCT in Ho Chi Min. n = 298 (April/2004- Mar/2011)

Treatment Group 1:

Induction Treatment: AmB 1mg/kg/day for 4 weeks

Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 6 weeks

Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day

Treatment Group 2:

Induction Treatment: AmB 1 mg/kg/day plus flucytosine 100 mg/kg/day for 2 weeks

Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 8 weeks

Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day

Treatment Group 3:

Induction Treatment: AmB 1 mg/kg/day plus Fluconazole 800 mg/day for 2 weeks

Consolidation Treatment: Fluconazole 400 mg/day for 8 weeks

Secondary Prophylaxis: Fluconazole 200 mg/day

Day et al. N Engl J Med 2013;368:1291-302

Outcomes Primários:

Morte nas semanas 2 e 10

Dias desde randomização

14 70 182I: AmB

II: AmB + 5FC

III: AmB + fluconazol

HR (95% CI)

14 dias:II vs I: 0.57 (0.30, 1.08), P=0.08

III vs I: 0.78 (0.44, 1.41), P=0.42

III vs. II: 1.38 (0.71, 2.70), P=0.34

70 dias:II vs I: 0.61 (0.39, 0.97), P=0.04

III vs I: 0.71 (0.45, 1.11), P=0.13

III vs. II: 1.15 (0.70, 1.89), P=0.57

II

III

I

Day et al. ICAAC 2011. Late-Breaker Abstract

Day et al. N Engl J Med 2013;368:1291-302

Atualmente temos melhores evidências

Tratamento combinado (Anfo-B + 5FC)

“Esterilización” fúngica no líquor

Menor letalidade

OMS, 2011

Eficácia de anfotericina lipossomal

versus anfotericina deoxicolato

Hamill et al. Clin Infect Dis 2010;51:225-32

L-AmB 6, n = 94

L-AmB 3, n = 86

AmB, n = 87

Hamill RJ et al. Clin Infect Dis 2010;51:225-32

Segurança de anfotericina lipossomal

versus anfotericina deoxicolato

Tratamento, CDC, NIH, IDSA, 2013

La Hoz & Pappas. Drugs 2013;73:495-504

5. Como manejar a hipertensão

intracraniana em pacientes com

meningoencefalite criptocócica

e HIV/aids

Management of the increased intracranial pressure

Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353–62

6. Como otimizar o tratamento da

meningoencefalite criptocócica em

pacientes com HIV/aids

Somando intervenções

1. Terapia combinada,

2. Monitoramento micológico

3. Terapia de suporte

– Controle da hipertensão intracraniana

– Hidratação

– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg) durante o uso de anfotericina

– Diagnóstico e prevenção de outras doenças oportunistas

4. Programar o início do HAART

Role of quantitative CSF microscopy to predict culture

status and outcome in HIV-associated cryptococcal

meningitis in a Brazilian cohort

Vidal et al. Diag Microbiol Infect Dis 2012;73:68-73

This technique was useful in

predicting the week 2 culture

status. Patients with ≥ 10 yeast/mcL

at 7-14 days had positive CSF

cultures in 41/42 (98%) of cases.

Somando intervenções

1. Terapia combinada

2. Monitoramento clínico, micológico e radiológico

3. Terapia de suporte

– Controle da hipertensão intracraniana

– Hidratação

– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg) durante o usode anfotericina

– Diagnóstico e prevenção de outras doenças oportunistas

4. Programar o início do HAART

OMS, 2011

http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241502979_eng.pdf

Somando intervenções

1. Terapia combinada,

2. Monitoramento micológico

3. Terapia de suporte

– Controle da hipertensão intracraniana

– Hidratação

– Suplementação eletrolítica de rotina (K, Mg) durante o uso de anfotericina

– Diagnóstico e prevenção de outras doenças oportunistas

4. Programar o início do HAART

7. Quando introduzir o HAART em

pacientes com meningoencefalite

criptocócica e HIV/aids

Meintjes G, 2011

Randomized Strategy Trial:Cryptococcal Optimal ART Timing (COAT) Trial

Clinicaltrials.gov NCT01075152

Randomization Stratified by Site and by Altered Mental Status

Boulware et al. New Eng J Med 2014;370:2487-98

P=0.03

70%

55%

Boulware et al. New Eng J Med 2014;370:2487-98

8. E a síndrome inflamatória de

reconstituição imunológica

Espectro: paradoxal, mascarado

IRIS paradoxal: 19.5 % (6.7 – 44.8%)

23 % em estudo brasileiro

20.8 % (5 - 52.7%) de mortalidade

Criptococose e IRIS

Sungkanuparph S et al. 2009; Jarvis JN & Harrison T., 2007; Muller M et al. 2010; da Cunha Colombo et al. 2011

Haddow LJ et al. Lancet Infect Dis 2010;10:791-802; Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353-62

Fatores de risco: CD4+ baixo, carga fúngica elevada, falha para

esterilizar o líquor depois de duas semanas de tratamento,

inflamação escassa no líquor inicial, resposta rápida à TARV

Tratamento dos casos mais sintomáticos com corticoides

(VO, EV)

Punções de repetição se existe hipertensão intracraniana

Usualmente se mantem a terapia antirretroviral

Criptococose e IRIS

Murdoch et al. AIDS Res Ther 2007;4:9

Bicanic et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:130-4

Haddow LJ et al. Lancet Infect Dis 2010;10:791-802

Müller et al. Lancet Infect Dis 2010;10:251-61

Vidal et al. Braz J Infect Dis 2013;17:353-62

Histoplasmose

1. Epidemiologia

Sifuentes-Osornio et al. Curr Fungal Infect Rep 2012;6:23-34

Mecanismo, cenário imunológico clássico e

manifestação mais frequente da histoplasmose

em pacientes infectados por HIV

Reativação

CD4 < 100: histoplasmose disseminada progressiva

McKinsey et al. Clin Infect Dis 1997;24:1195-1203

Impacto epidemiológico

Histoplasmose: 2-20% de pacientes HIV/SIDA. Hospital São Jose (Ceará):

164 casos entre 1995-2004 versus 208 casos entre 2006 – 2010.

Paniago et al. J Infect 2005;51:248-52

Mora et al. Mycoses 2008;51:136-40

Colombo et al. Med Micol 2011;49:785-98

Brilhante et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012;106:484-8

2. Quais as manifestações clínicas e

exámenes inicias?

Histoplasmose e infecção por HIV:

Aproximação Sindrômica

• Hepatoesplenomegalia febril

• Pneumonia comunitária grave

• Sepse, choque séptico

• Lesões de pele e/ou mucosas

• Meningite sub-aguda ou crônica

• Associações das anteriores

Histoplasmose disseminada progressiva

• A maioria presenta febre, fadiga e perda de

peso (1-2 meses). Pode ser rapidamente fatal.

• ~ 40-80%: sintomas respiratórios.

• ~ 20-70%: hepato-esplenomegalia.

• ~ 30-60%: linfadenomegalia.

• ~ 5-60%: lesões de pele.

• ~ 10-25%: sepse ou alterações gastrointestinais.

• ~ 1-10%: comprometimento neurológico.

Wheat. Clin Microbiol Rev 1995;8:146-59; Tobon et al. Am J Trop Med Hyg 2005;73:576-82;

Mora et al. Mycoses 2007;51:136-40; Saccente. Curr Treat Options Neurol 2008, 10:161–167;

Goldani et al. Mycopathologia 2009;167:181-6

Mora et al. Mycoses 2007;51:136-40

Two specific strains of Histoplasma capsulatum causing mucocutaneous manifestations

of histoplasmosis: preliminary analysis of a frequent manifestation of histoplasmosis in

southern Brazil.Goldani et al. Mycopathologia 2009;167:181-6

Brilhante et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012;106:484-8

Histoplasmose: exames laboratoriais

Histoplasmose

Rodriguez-Cerdera et al., 2012

Rodriguez-Cerdeira et al., 2012

Histoplasmose disseminada

Histoplasmose do SNC(Meningite crônica, lesões focais cerebrais ou medulares, lesões

isquêmicas, encefalite difusa)

Kauffman. Clin Microbiol Rev 2007;20:115-32

3. Qual o diagnóstico diferencial da

histoplasmose

Diagnóstico diferencial das micoses

endêmicas

• Outras micoses endêmicas graves ou

disseminadas.

• Sepse bacteriana ou micobacteriana

(tuberculosa ou não tuberculosa).

• Pneumonias comunitárias (bacterianas, PCP)

• Leishmaniose visceral.

• Linfoma.

• Coinfecções.

4. Como diagnosticar histoplasmose

• Giemsa, Wright; HE, Grocott-Gomori, PAS.

• Depende da experiência do observador.

• Relatório ideal: “células leveduriformes intracelulares, compatíveis

com H. capsulatum”.

• Importante a correlação clínico-laboratorial.

• H. capsulatum pode ser confundido com Leishmania, Candida glabrata,

Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma e,

inclusive, artefatos.

Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

Histoplasmose: exame direto

H. capsulatum Leishmania spp.

Buffy coat

(“creme leucocitário”)

wikipedia.org

Pode ser útil em até 40% dos casos de histoplasmose

disseminada. Kurtin. Am J Clin Pathol 1990;93:367-72

Histoplasmose:

histopatologia, culturas, antígenos

- Exame histopatológico do material biopsiado.

- Culturas de sangue, medula, secreções respiratórias u

outros locais são positivos em 85%, mas tardam várias

semanas.

- Detecção de antígenos na urina (~90%), soro (~80%),

LBA (~80%):

* Falsos positivos na urina: paracoccidiodomicose,

coccidiodomicose, blastomicose, peniciliose

* Platelia Aspergillus galactomanana EIA pode ser + em

pacientes com histoplasmose disseminada

* Útil para monitorar o curso da doença

Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

Histoplasmose:

histopatologia, culturas, antígenos

- Exame histopatológico do material biopsiado.

- Culturas de sangue, medula, secreções respiratórias u

outros locais são positivos em 85%, mas tardam várias

semanas.

- Detecção de antígenos na urina (~90%), soro (~80%),

LBA (~80%):

* Falsos positivos na urina: paracoccidiodomicose,

coccidiodomicose, blastomicose, peniciliose

* Platelia Aspergillus galactomanana EIA pode ser + em

pacientes com histoplasmose disseminada

* Útil para monitorar o curso da doença

Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

- Os testes sorológicos são menos úteis do que a

detecção de antígenos.

- Porém, sempre devem ser solicitados.

- FC mais sensíveis mas menos específico do que ID.

- Reacções cruzadas com outras doenças fúngicas e

granulomatosas.

Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5Kauffman. Clin Microbiol Ver 2007;20:115-132

Histoplasmose: sorologias

Meningite por H. capsulatum e SIDA

- Geralmente associada as formas disseminadas, mas pode

ser a única manifestação.

- Diagnóstico usualmente difícil:

* Achados inespecíficos no LCR.

* Exame direto e culturas ( 25%) usualmente negativos.

* Antígenos ou anticorpos podem ser detectados

em até 70% dos casos.

Wheat. Clin Chest Med 2009;30:379-89Kauffman. Curr Opin Infect Dis 2008;21:421-5

Kauffman. Clin Microbiol Ver 2007;20:115-132Wheat et al. Clin Infect Dis 2005;40:844-52

5. Como tratar histoplasmose

Histoplasmose e HIV/aids

CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013; Wheat. Clin Infect Dis 2007;45:807-25

Mortalidade global anual:

Pré-HAART: 53%.

Post-HAART: 22%.

As características clínicas e

laboratoriais foram similares

em ambos períodos.

Potenciais explicações para

a melhor sobrevida: mudanças

na epidemiologia da

histoplasmose na França,

disponibilidade de anfotericina

lipossomal e o uso amplo de

HAART.

7. Devemos usar profilaxia secundária

na histoplasmose

Histoplamose e HIV/aids:

Profilaxia secundária

CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013

8. IRIS é um problema relevante na

histoplasmose

IRIS

• Formas clínicas: paradoxical e unmasking.

Shelburne et al. Medicine 2002;81:213-27

French et al. AIDS 2004;18:1615-27

• Poucos relatos de IRIS em micoses

endêmicas.Histoplasmose: se desconhece a freqüência.

Singh & Perfect. Lancet Infect Dis 2007;7:395–401

Nguyen et al.Clin Microbiol Rev 2013;26:505

9. Quando iniciar terapia antirretroviral em

pacientes com histoplasmose

Quando iniciar HAART em pacientes com

infecções oportunistas?

Zolopa et al. PlosOne 2009;4:e5575

Zolopa et al. PlosOne 2009;4:e5575

Quando iniciar HAART em pacientes com

infecções oportunistas?

Quando iniciar TARV em pacientes com

histoplasmose

O mais rápido possível (AIII).

CDC, NIH, IDSA Guidelines, 2013

Naïve

Experimentados

O mais rápido possível. Resgate “empírico” versus guiado

por genotipagem.

Criptococose e Histoplasmose em Pacientes

Infectados por HIV

Conclusões

• Doenças de incidência variável e elevada mortalidade.

• Importante a suspeita clínico-laboratorial precoce.

• Necessidade de técnicas confirmatórias rápidas (p.e

detecção de antígenos).

• Importante fortalecer laboratórios de micologia.

• Considerar as dificuldades que impõe a coinfecção.

• Introduzir ou adequar o tratamento antirretroviral

oportunamente.

• Tratamento antifúngico baseado em evidências.

• A melhor estratégia preventiva consiste em evitar

imunodepressão grave.

josevibe@gmail.com