Post on 02-Feb-2018
AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e
IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA
Helena R. Comodo Segreto
Radioterapia
Efeitos colaterais DESAFIOS:
• Conhecer e controlar este agente físico • Tratar a doença e preservar o tecido normal
(Hall, 1987)
Radiobiologia• Primeira idéia de dose fracionada e protraída
(1930s)
Radiobiologia(1940s)
Dose de TolerânciaDose que controla tu com menor lesão no tecido normal
Dose de Tolerância 5 / 55% ou menos de complicação em 5 anos
Aumento Volume e Aumento da dose / Fração
Diminuição Tolerância Tecido Normal
Radiobiologia
Radiobiologia
Curvas de Sobrevivência – qual o número de células que determinada dose inativa?
(1950s)
RadiobiologiaOmbro - Reparo
2 Gy:inativa cerca de 50% (50% SV) 4 Gy:inativa cerca de 50% (25% SV)
8 Gy: inativa cerca de 50% (12,5% SV)1010 C.Clonogênicas:����1 log=8 Gy/���� de 1010 para 1=10 log (10x8=80 Gy)
(1950s)
α: lesão irreparável / β: lesão possível de reparo• Tecidos de Resposta rápida α/β = 10Gy • Tecidos de Resposta lenta α/β = 3Gy
Radiobiologia (1970s)
Radiobiologia
Radiação ionizante:• Corpuscular (massa)/eletromagnética(onda)
• Energia-profundidade nos tecidos• LET- energia por unidade de trajeto
• Taxa de dose- radiação / Tempo (quanto menor, menor eficácia da radiação)
• Presença de Oxigênio-radiosensibilidade
Efeito Biológico depende da Densidade de Ionização
Tempo / Espaço
INDIRETAMENTE IONIZANTES (R. QUE NÃO TÊM CARGA)
• Ef. direto: e- ejetado do meio – lesão biológica (30%)
• Ef. indireto: e- ejetado da água (radiólise – 70%)H2O+ + H2O- →→→→ H+ OH- RL: H• OH• e-
aq
Importância do Efeito Indireto
Radiação Eletromagnética – Baixo LET
Radiobiologia
Radiação de alto LET
•Alta densidade de ionização – alto RBE
•Menor possibilidade de Reparo
•Menor importância do oxigênio – OER reduzido
•Menor importância da distribuição das c. no ciclo celular
•Menor importância Efeito Indireto
Nêutrons e Partículas Pesadas ( Íons 12C )
Radiobiologia
Nêutrons•Alta incidência de complicações tardias e distribuição
de dose inadequada na profundidade (feixes horizontais)
Indicação Limitada: glândulas salivares, próstata e sarcomas de partes moles
Partículas Pesadas – Íons 12C•Boa localização de d. profunda – pico de Bragg
•Centros apenas no Japão e AlemanhaUso : tu CP localmente avançado, tu pulmão NPC inicial, próstata, melanoma de mucosa em CP,
cordoma (séries com pequeno # de casos)
Radiobiologia
Prótons•Diversos centros no mundo (40.000 pacientes tratados)
•Excelente distribuição de dose
•LET semelhante ao RX e γ, RBE = 1,OER = 3
•Vantagem física (Pico de Bragg) e não Radiobiológica em relação aos fótons
Indicação: melanoma de coróide, alguns Tu cerebrais e de medula espinhal, próstata, pulmão, mama, cabeça e pescoço, crianças
Radiobiologia
Comparar Diferentes Esquemas de Tratamento
• Dose - Fração única - Tolerância tecido conjuntivo
• N0 - Curso completo de RT FRA - Tolerância tecido conjuntivo
• Tempo de tratamento (T) e Número de frações (N)
NSD = 1800 RETS
Falhas: Volume e Dose por fração
NSD - ELLIS (1967)
Comparar Diferentes Esquemas Tratamento(ORTON, 1972 - ORTON & ELLIS, 1973)
Tempo - Dose - Fracionamento
Tabelas Simples aplicadas universalmente
Comparação ou modificação de esquemas de radioterapia
TDF
BED = E / αααα = nd (1 + d/ αααα / ββββ)
BED (Variante LQ) - Comparar Diferentes Esquemas Tratamento para Determinado Isoefeito
E = isoefeito ( dividido por αααα p/ BED em unidades de dose )N = número de frações D = dose por fração1 + d/ αααα / ββββ = Relative Effectiveness Term(F. de correção - tratamento não é dado com # infinito de peq. frações mas com # finito de frações de tamenho finito
BED
Tumor Control Probability (TCP)Normal Tissue Complication Probability (NTCP)
Modelos matemáticos com bases biológicas que descrevem a relação entre controle do tumor / lesão no tecido normal vs. dose de radiação (fração volume irradiado )
Considerar estrutura e função dos tecidos
BIOPLAN M.Lymann: Tecido normal parcialmente irradiado forma homogêneaM.Kuchner-Birman: Tecido normal irradiado de forma não homogênea
Radiobiologia
MAIS DE 14 MODELOS MATEMÁTICOSInt.J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2010;76(3):S1-S159
MecanismosRadiobiologia Celular e Molecular
(1994)
Morte RadioinduzidaMorte Clonogênica (1950s)
Célula íntegra, divide uma ou duas vezes e transmite aberrações letais para as células filhas não clonogênicas (estéreis)
Necrose – Morte Programada
Morte programada (1989/1990s)Tipo I – Apoptose
Caspases – digerem DNA, Genes (inibição:Bcl-2, ativação:Tp53)Tipo II – Autofagia, Necroptose, PARP
NECROSE - ME APOPTOSE - ME AUTOFAGIA - ME
G2/M mais sensíveis ( compactação DNA )S tardia menos sensível ( pico de DNA-PK )
EnzimáticoExcisão / Reparo de base
Excisão / Reparo de nucleotídioErros de replicação – Mismatch Repair
Reparo de Quebras Duplas(Rec. homóloga e Non – Homologous end Joining)
Reparo do DNA
RADIOSENSIBILIDADE ≠S CÉLULAS /TECIDOS (1 Gy: 1000 SSB e 40 DSB)
RadiobiologiaQUAL A IMPORTÂNCIA DESTES AVANÇOS
PARA A RADIOTERAPIA?
Construção de Protocolos,Otimização do Tratamento MELHOR QUALIDADE DE VIDA
Radioterapia tem se desenvolvido em paralelo:• Radiobiologia
• Física das radiações• Tecnologia
Fracionamento
Protocolos de RadioterapiaFracionamento clássico:
1,8 a 2 Gy / dia (5 semanas)
Funciona para maioria dos Tumores!
4 Rs
Entre as Frações:Redistribuição
ReparaçãoReoxigenação
Tempo Total de Tratamento:Repopulação
Radiobiologia
VASO
VASO
ANÓXIAANÓXIA
NECROSEAPOPTOSENECROSEAPOPTOSE
HIPÓXIA
NÃO PROLIFVIÁVEIS
HIPÓXIA
NÃO PROLIFVIÁVEIS
BEM O2BEM O2
���� DA OXIGENAÇÃO���� DA OXIGENAÇÃO
200 µµµµm200 µµµµm
Aumentar a dose final Problema é a tolerância tecido normal resposta lenta
Câncer de Pulmão,Câncer Bexiga,Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço
Hiper-Fracionamento: 1,1 - 1,2 Gy ���� 12/12 hsDoses menores por fração e maior # de frações
Tempo normal de tratamento
Fracionamento
Diminuir tempo médio de tratamentoRápida diminuição do # de células clonogênicas
tumorais
Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço,Câncer de Bexiga
Fracionamento Acelerado:dose clássica + BOOST
Hiper-Fracionamento Acelerado:1,25-1,8 Gy ���� 2 a 3 x dia
Fracionamento
HiperfracionamentoFracionamento Acelerado
Hiperfracionamento Acelerado
Características Radiobiológicas:Tu com alto α/β,não reparam Lesão Sub-Letal,
Tempo de dobra curto
Fracionamento
Diminuição tempo total de tratamento (Diminuição rápida do # células clonogênicas tu)Inibição do reparo - dose alta por fração quando
comparado ao fracionamento convencionalSuperar a resistência das células hipóxicas e em fase S
Tumores de Próstata, Melanoma
Fracionamento
HipofracionamentoDose alta por fração e menor # de frações
Tu com α/β baixo,podem reparar Lesão Sub-Letal, tempo de dobra longo
Tu de Pulmão – RT Estereotáxica extra-craniana(construir volume bem compacto com alta dose)
Tu de Mama RT Hipofracionada em mama toda
RT acelerada parcial de mama (Braqui, Tele, IO/RT)
FracionamentoHipofracionamento - Características Radiobiológicas
5º e 6ºRsRadiosensibilidade
Recuperação do Reparo Incompleto
Características Individuais da CélulaBiologia Celular e Molecular
Modulação da expressão de genes e proteínas / transdução de sinais / comunicação intercelular / estágio de
maturação / fase do ciclo celular / capacidade, tipo de fidelidade de reparo...
Radiobiologia
• Tratamento de doenças hematológicas – Linfomas• MoAb anti Ag CD20 presente nas células de linfomas e
ausente nas stem cells e nas células plasmáticas
MoAb: Zevalin ( 90Y ) Bexxar ( 131I ) - FDA,2002
START – Systemic Targeted Radionuclide Therapy
Radioterapia - RIT
Anticorpos monoclonais ligados à isótopos radioativos
Radioterapia - RIT
Para RIT: Biotecnologia - Engenharia GenéticaConstrução Ac ≠≠≠≠ tamanhos e pesos moleculares
Diminuir efeitos colateraisProblema: radiossensibilidade dos Tu sólidos
Linfomas – maior radiossensibilidade (Apoptose)Para RT: Tecnologia
Entrega da dose de radiação com maior segurança
Diferença entre START e RT Externa:START - Irradia Alvo Celular SeletivoRT Externa - Irradia um Volume de Tecido
RADIOBIOLOGIA
LATIN AMERICALATIN AMERICA
18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP
Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/
Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held
Prof. Dr. Barry Michael
Setor de Radioterapia Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”
18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP
Inscrições: http://www.proex.unifesp.br/eventos/eventos2/radio/
Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held
Prof. Dr. Barry Michael
Setor de Radioterapia Laboratório de Radioterapia Experimental “Prof. Dr. Camillo Segreto”
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