Autismo_Apresentação_ufrgs_ppt

AutismoAspectos genéticos

Autismo

Aspectos

genéticos

UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina

ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA

Dânae Longo

danae.longo@gmail.com

Genética?

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

DNA – comanda o desenvolvimento do organismo

Cromossomos e DNA

DNA – 46 cromossomos

mutações no DNA – doenças genéticas

Doenças de base genética

cromossômicas

mutações em genes

complexas

Autismo - Breve Histórico

Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance

of Affective Contact.

Grupo de onze crianças, que

apresentavam desde o nascimento:

dificuldades em estabelecer

relações sociais;

falha no uso de linguagem

comunicativa;

fixação por rotinas e estereotipias;

Autismo - Diagnóstico

Baseado em características de comportamento.

Transtornos globais de desenvolvimento

Classificação (DSM-IV-TR)

Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD)

Transtorno Autista;

Transtorno de Asperger;

Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado;

Transtorno Desintegrativo da Infância;

Transtorno de Rett;

Transtornos do Espectro Autista

(~3 casos em 1000)

4 ♂ : 1 ♀

1) interação social;

2) comunicação verbal e não verbal;

3) comportamentos e interesses

restritos e repetitivos;

Variabilidade clínica

Complexidade

TEA tipo Secundário – 10% Síndrome do X-frágil

Esclerose Tuberosa

Síndrome de Rett

Síndrome de Angelman

Síndrome de Prader-Willi

Duplicação do 15q11-q13

Neurofibromatose tipo I

Síndrome de Down

Deleção de 2q

Deleção de 22q11.2 e 22q13.2

Deleção de 13q

Síndrome ARX

Seqüência de Moebius

Síndrome de Cohen

Síndrome de Cole-Huges

Síndrome de Cowden

Síndrome da Cornélia de Lange

Distrofia muscular de Duchenne

Síndrome de Tourette

Hipomelanose de Ito

Transtornos Marfan-like

Doenças mitocondriais

Fenilcetonúria

Síndrome da Smith-Lemli-Opitz

Síndrome da Smith Magenis

Síndrome de Sotos

Distrofia miotônica de Steinert

Síndrome de Timothy

Síndrome de Turner

Síndrome de Williams

Síndrome 47, XXY

Síndrome de Joubert

Transtornos metabólicos (vários)

E muitas outras...

TEA tipo Secundário

Síndrome do X-Frágil:

5% das crianças com TEA;

gene FMR1, Xq27.3 ;

retardo mental.

Esclerose Tuberosa:

4 % das crianças com TEA;

genes TSC1 (9q34) e TSC2

(16p13)

Desenvolvimento de nódulos

benignos na pele e em diversos

órgãos (cérebro, rins, retina,

coração...);

convulsões.

Síndrome de Rett:

3 a 5% das meninas com TEA;

gene MECP2, Xq28 ;

microcefalia progressiva;

regressão de habilidades

adquiridas;

problemas musculares e

estereotipias motoras

características;

Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA;

S. Angelman:

– UBEA3, 15q11.2;

– risos e estereotipias;

– problemas

linguagem;

– convulsões e

microcef.;

– RM importante;

S. Prader-Willi:

15q11-13;

hipotonia;

atraso de

crescimento;

compulsão

alimentar;

RM moderado;Síndrome da duplicação do 15q11-13:

Intersticial ou isodicêntrico;

Anomalia citogenética mais comum em

autismo (1 a 3%);

Hipotonia, convulsões, face

característica;

Neurofibromatose Tipo I:

0 a 1% das crianças com TEA;

gene NF1, 17q11.2 ;

manchas café com leite,

nódulos de Lisch,

neurofibromas, malformação

de ossos longos, tumores.

Micro alterações cromossômicas

Detectadas com tecnologia

especial

Microarranjos de DNA

30% das crianças com TEA

Importância do diagnóstico – aconselhamento

das famílias;

Exames padrão:

Cariótipo

X-frágil

MECP2 (síndrome de Rett)

Exame físico adequado

Novas tecnologias promissoras -

microarranjos de DNA

Complexidade

Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas

com diagnóstico de transtornos do espectro autista

Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de

Godoy 1, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4,

Albert Nobre Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2

1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil

• Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology

Síndrome de Rett

Regressão neuro-psico-motora

após um período de

desenvolvimento normal de 6-

18 meses;

Microcefalia e problemas

motores;

Mutações em genes MECP2

(Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)

MECP2 e TEA

Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro

clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett.

Referências n sexo Diagnóstico Mutações

Lam e cols. (2000) 21 F autismo não sindrômico IVS2 + 2delTAAG

Carney e cols.(2003) 69 F autismo não sindrômico c.880C>T

c.1157_1197del41

Abdul-Rahman e Hudgins (2006) 84 M/F TEA c.808C>T

Schaefer e Lutz (2006) 32 M/F TEA 2 mutações (?)

Resultados:

Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de TEA idiopáticos.

Variante 1 Identificação da

paciente Região/ Domínio Localização 2 Tipo Código

c.377+22C>G F86 Íntron 3 g.70494C>G SNP rs2075597

c.378-109A>G F14, F18, F86, F91 Íntron 3 g.71120A>G SNP rs3850326

c.378-74C>T F85, F146 Íntron 3 g.71155C>T SNP rs2071569

c.378-115C>T F86 Íntron 3 g.71114C>T nova -

c.168C>T F90 N-terminal g.70263C>T p.P56P 3 rs61754435

c.763C>T F119 TRD-NLS g.71614C>T p.R255X 3 rs61749721

c.-79T>A F119 5’UTR g.10384T>A nova -

c.-47T>A F119 5’UTR g.10416T>A nova -

c.869_? in/del F172 TRD g.71720_? nova -

c.924_? in/del F172 TRD g.71775_? nova - Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3-NP_004983.1:

Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de TEA idiopáticos.

Variante 1 Identificação da

paciente Região/ Domínio Localização 2 Tipo Código

c.377+22C>G F86 Íntron 3 g.70494C>G SNP rs2075597

c.378-109A>G F14, F18, F86, F91 Íntron 3 g.71120A>G SNP rs3850326

c.378-74C>T F85, F146 Íntron 3 g.71155C>T SNP rs2071569

c.378-115C>T F86 Íntron 3 g.71114C>T nova -

c.168C>T F90 N-terminal g.70263C>T p.P56P 3 rs61754435

c.763C>T F119 TRD-NLS g.71614C>T p.R255X 3 rs61749721

c.-79T>A F119 5’UTR g.10384T>A nova -

c.-47T>A F119 5’UTR g.10416T>A nova -

c.869_? in/del F172 TRD g.71720_? nova -

c.924_? in/del F172 TRD g.71775_? nova - Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3-NP_004983.1:

Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2;

Características preditoras para teste de MECP2:

sugerimos atraso no DNPM e atraso de fala;

Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals

with idiopathic Autism Spectrum Disorders

Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra

Leistner-Segal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-

Faccini1;2

1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular –

Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil.

2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre –

Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil

Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology

Síndrome do X-Frágil

rosto triangular, orelhas

grandes;

Retardo mental;

Mutações em gene FMR1

Rogers et al (2001)

Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com

diagnóstico de TEA;

Objetivo:

Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com

diagnóstico de transtornos do espectro autista

Resultados:

Investigação FMR1 sexo

Normal Mutação completa Inconclusivo Total

Masc 96 1 - 97

Fem 11 - 28 39

107 1 28 136

Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA –

procedimento padrão;

Aconselhamento genético

Gene MTHFR não

parece ser fator de

risco para TEA

ResultadosAssociação entre fatores de risco e desfechos clínicos

Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking

exposure: the effect on aggression in autism

spectrum disorders

Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos

Riesgo 3, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2

1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular,

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal

do Rio Grande do Sul, Brasil

3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal

do Rio Grande do Sul, Brasil

Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters

ResultadosTable 1 – Multiple logistic regression analyses for role of 5-HTTLPR genotypes and prenatal smoking exposure on the risk for aggression and self-injury in patients with ASD.

B SE Wald

(df = 1) Odds ratio

Dependent variable: aggression 1

5-HTTLPR genotypes 2 -0.31 0.48 0.41 0,73 0.52

Smoking exposure -0.34 0.65 0.27 0.71 0.60

5-HTTLPR x smoking 3.09 1.32 5.45 21.94 0.02

Constant -1.09 0.86 1.62 0.33 0.20

Dependent variable: self-injury 1

5-HTTLPR genotypes 2 -1.01 0.55 3.31 0.37 0.07

Smoking exposure -0.18 0.64 0.08 0.83 0.78

5-HTTLPR x smoking 2,72 1,18 5.3 15.2 0.02

Constant -3.65 1.02 12.72 1.15 <0.001

1 – Adjustment for sex, age and ASQ; 2 - High SLC6A4 expression genotype (LaLa) x others (SS, SLg, SLa, LaLg).

Evidência de interação gene x ambiente;

Genótipo LaLa + cigarro pré-natal comportamento agressivo;

Conclusões

Necessidade de investigação clínica

adequada;

Necessidade de investigação genética

adequada;

Novas tecnologias disponíveis;

Resultado da interação complexa

entre fatores genéticos e fatores

ambientais de risco.

secundários

Idiopáticos

TEA Idiopático

94 loci possivelmente envolvidos na etiologia.

Identificação de fatores genéticos de risco

Varredura genômica de ligação;Expressão diferencial;Varredura genômica de associação;

Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85

Uso de substâncias durante a gestação:

Thalidomida;Ácido Valpróico,álcool (diário);cigarro (diário);

• Fatores Perinatais de risco:• sangramento vaginal;• prematuridade;• baixo APGAR 5’ (anóxia,

hipóxia);

Infecção pré-natal:CitomegalovírusHerpes simplesRubéolaSarampoSífilisToxoplasmose

TEA IdiopáticoIdentificação de fatores ambientais de risco

Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24

Agradecimentos

Laboratório de Genética Médica

Lavínia Schüler-Faccini

Bibiane Armiliato de Godoy

Serviço de Genética Médica HCPA

Maria Teresa Sanseverino

Cristina Netto

Ida Vanessa Doederlein Schwartz

Têmis FélixThe Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick

Children (Toronto)

Stephen W. Scherer

ProTID

Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI

normal;

Estudos neuroanatômicos em TEA

Aarkrog (1968)

Darby (1976)

Bauman e Kemper (1985)

Ritvo e cols (1986)

Raymond e cols (1989)

Arin e cols (1991)

Bauman e Kemper (1994)

Courchesne e cols (1994)

Rodier e cols (1996)

Bailey e cols (1998)

Kemper e Bauman (1998)

Casanova e cols (2002)

Fatemi e cols (2002)

Whitney e cols (2004)

Tronco cerebral

Amídala Hipocampo Cerebelo

X XX X X

Córtex (várias regiões

Estudos neurofuncionais em TEA

Amídala: controla a formação e estoque de

memórias associadas a eventos emocionais;

Estímulos:

aversão

simpatia

Modificação nos níveis de serotonina é a alteração mais consistente observada em pacientes TEA

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