Aula introdutória - Toxicologia de Alimentos

5/8/2018 Aula introdutória - Toxicologia de Alimentos - slidepdf.com

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Toxicologia

Uelinton M Pinto, PhDCornell University

ToxicologiaDefinição

O estudo dos venenos

O estudo dos efeitos adversos dos

agentes químicos e físicos nos seresvivos

Histórico da toxicologia

Acompanha a história da civilização

Toxicologia moderna

"the dose makes the poison"

Século XX

Milhares de novos compostos com

diversos fins

Farmacêuticos fármacos, excipientes

Alimentares conservantes, corantes,

flavorizantes

Agrícolas praguicidas, herbicidas

Sulfanilamida (Sulfa) no combate a infecções bacterianas

Dietileno glicol pacientes morreram por falha renal. Este

composto cristalizava nos rins

Em 1938 foi criado o FDA

Teratogênica!7000 crianças

aftetadas!

EPA-Environmentalprotection Agency

Termos usados na Toxicologia

Droga – subst. que modifica ou explora o sistema fisiol. ou patol.

sem intenção benéfica. Algum exemplo?

Fármaco – Intenção benéfica

Antídoto – antagoniza o efeito tóxico de certa substância

Intoxicação – desequilíbrio homeostático (subst. endo ou

exógenas)

Xenobiótico - substância estranha ao organismo

DL50 – É a dose (mg/kg de peso corporal) que causa morte em 50%

dos animais testados

Aplicações da toxicologia

Forense Analítica

Médica

Experimental Ecotoxicologia

Toxicologia mecanistica

Pesticidas organofosfatos em roedores – boa correlação com o homem

por causa do mecanismo de ação.

Sacarina – cancer de bexiga em ratos, mas nao apresenta boacorrelação… concentrações usadas não se equiparam

Talidomida

TeratogênicaAge na formação dos vasossanguíneos.Agora: lepra, AIDS, cances edoenças inflamatórias

O que tem ser levado em consideração?

Exposição – frequência, duração, propriedades físico-químicas,dose e indivíduo

Fase toxicocinética – absorção, distribuição, biotransformação e

excreção

Fase toxicodinâmica – interação com os sítios de ação (específicosou não)

Fase clínica - sinais e sintomas

Parte 2

Exposição e Toxicocinética

Rotas de ExposiçãoCutâneaOralRespiratória

O que pode afetar o destino final de umtoxicante no corpo?

1. Taxa de absorção2. Distribuição3. Biotransformação do toxicante – pode

melhorar ou piorar a situação4. Eliminação por excreção do xenobiótico

Variação na toxicidade pela rota de exposição

Exemplo:

Substância Espécie Rota LD50 (mg/kg)

N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide

Camundongo Oral 371

Cutânea 402

Subcutânea 250

N-methyl-N-(1-Naphthyl)fluoracetamide

Rato Oral 115Cutânea 300

Subcutânea 78

Número de vezesTempo entre cada vez

Frequência de exposição

Ex.:4 cervejas em uma hora

4 cervejas em 4 dias

c e n t r a ç ã o ( µ

g / m l )

Tempo (h)

Quanto tempo demora para o organismo selivrar do composto?

Tempo de meia-vida

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Aguda <24 h

Sub-crônica - de 1 a 3 meses

Crônica – mais de 3 meses

Duração da exposição

Subaguda < 1 mes

Onde vai

(água, gordura, ossos)

Onde se acumula

Distribuição

Transporte através da membrana

Composição química LIPÍDIOS, PROTEÍNAS E AÇÚCARES

Transporte passivo• DIFUSÃO SIMPLES: do mais para o menos concentrado

A maioria dos xenobióticos atravessa por difusão nosporos aquosos ou na porção lipídica.

Difusão facilitada

P l b é

Passagem pela membrana éfavorecida quando composto está na

forma não-ionizado

Trato gastrointestinalEstômago – pH ~ 2Intestino – pH ~ 6

Ácido benzóico (pKa=4), anilina pKa=5

Qual a tendência de absorção no intestino e noestômago?

Equação Henderson-Hasselbalch

Locais de absorção

Regrinha:

Ácido acima do pKa ioniza

acima do pKa fica não-ionizado

Caso dos Pulmões e os gases tóxicosGases como CO, SO2 e benzeno são absorvidos rapidamente (o ar

tem baixa [] de moléculas ionizadas.

Como o corpo catabolisa asubstância?

O que ela se transforma?

Quanto tempo demora para isso ocorrer?

Metabolismo

Dose / Resposta

Sensibilidade Individual

RISCO =

f (toxicidade e exposição)

A sensibilidade de um indivíduo diferencia umveneno de um remédio. O fundamentoprincipal da toxicologia é a resposta individual

a uma determinada dose.

S. G. Gilbert (1997)

Diferenças entre espécies – conteúdo genético!Capacidade de metabolizar, transportar, reagir

com as substâncias tóxicas

O que mais influencia atoxicidade de uma substância?

f i d id d

Efeitos da quantidade na resposta

Efeito do tamanho na resposta

C d i h D /R

Copos de vinho – Dose/Resposta

0 1 2 3 4 5 6 7 8Copos de vinho

D i f i c u l t a d e e m

a n d a r

Todos afetados

Sem efeito

Quantidade quemetade é afetada

Dose (mg/kg peso corporal)

R e s p

o s t a

Função da dose/resposta

Dose/response em indivíduos é gradual

Dose resposta na populaçao é quantal(tudo ou nada) – Distribuição Gaussiana

(normal)

Dose efetica dose letal DL50

Vitaminas e elementos traços se enquadram aqui

E o caso do álcool?

Testes de toxicidade descritiva em animais

Parte 3

Testes de toxicidade descritiva em animais

Toxicidade aguda DL50/ CL50

Toxicidade aguda DL50/ CL50In vivo

Curva dose-resposta (DL50)Via oralTeste de irritação dos olhos

Teste de irritação sobre a peleCurta duração (doses administradas em umperíodo de 24 h

Toxicidade aguda Irritações nos olhos

Teste in vitro com células da epiderme ecélulas da cornea

Um olho testado, outro controleCornea, Iris, Conjuntiva, vasos

Criticas

DesumanoResultados variáveisEspécies sensíveis

Outras informações são obtidasBase para outros testesResultados rápidos

ContraGrande número de animaisDesumanoPouca informação sobre toxicidade crônicaDifícil extrapolar

T i id d b ô i

Toxicidade sub-crônica

Exposições repetidas (90 dias de testes)Efeito cumulativoDuas espéciesExames clínicos (além de vários outros efeitos)

Testes dermais (30 dias) - Químicos industriais

Testes de inalação (30 a 90 dias) - Para avaliaçãoocupacional (8h/5d)

T i id d ô i

Toxicidade crônica

Toxicidade reprodutivaMutagênese/Carcinogêneseteratogênico

Efeito cumulativo sobre 2 espécies

Animais adultosTempo dependente do uso previsto para a drogaDose mais alta que nao cause mais que 10% de perda de peso# elevado de animais

Dose certa para não matar o animal prematuramente

Toxicidade reprodutiva

Testes de única geraçãoRatos machos e fêmeas tratados por 60 e 14 diasrespectivamente, antes do cruzamentoO tratamento das fêmeas continua durante gestação

Ponto final

Anormalidades dos sistemas reprodutivos dos machos efêmeas

50% das fêmeas são sacrificadas no dia 15 dia para ver oefeito pré e pósFilhotes são avaliados

Testes teratológicos

As fêmeas são expostas durante organogenesis ououtro ponto crítico durante a gestaçãoFilhotes e mães são sacrificados no 20 dia (antesdo parto normal)

Avaliação se os fetos estão vivos ou nãoAvaliação de má-formações nos tecidos eesqueleto

Vá i (i i )

Vários outros testes (in vivo)

Neurotoxicidade

Potenciação e sinergismo

Toxicocinética e metabolismo

Comportamental

Ligação covalente

Imunotoxicidade

Extrapolação de Dados em Animais

A partir da curva Dose-Efeito obtidaexperimentalmente:

Estimativa da Ingestão Diária Tolerável (TDI):Valor NOEL / Fator de Segurança (ex.: 100)

[Fatores inter-espécies = 10]

[Fatores intra-espécies = 10]

A typical dose-effect relationship

T t i it t t t d t d ã

Testes in vitro e outros testes de curta duração

Mutagênese em procariotos e eucariotosDanos ao DNA e reparoAberrações no cromossomo

Teste in vitro: O teste de Ames/microssomo

O teste de Ames em Salmonella

Toxicogenômica

Resposta imunológicaPenicilina por exemplo

Caffeine - 1 3 7 Trimethylxanthine

Caffeine 1,3,7 Trimethylxanthine

COFFEE BREAK!!

Aula introdutória - Toxicologia de Alimentos

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