aula imunotoxicologia imm 0110

Agressões Ambientais ao Sistema ImuneImunologia Médica - 17/ 06/ 2010

ALTA CONCENTRAÇÃO DE CONTAMINANTES

TEMPO DE EXPOSIÇÃO CURTO

RÁPIDO EFEITO SOBRE A SAÚDE

FÁCIL ASSOCIAÇÃO CAUSA/EFEITO

BAIXA CONCENTRAÇÃO DE CONTAMINANTES

TEMPO DE EXPOSIÇÃO LONGO

EFEITO TARDIO SOBRE A SAÚDE

DIFÍCIL ASSOCIAÇÃO CAUSA/EFEITO

MÚLTIPLOS CONTAMINANTES

ACUMULAÇÃO

DANOS GENÉTICOS

Individual. ex: uso de medicamentos

Coletiva. ex: exposição laboral

População. ex: exposição ambiental

Principais formas de exposição a agentes imunotóxicos

Imunotoxicologia Humana

• Identificação de produtos imunotóxicos para seres humanos

• Vigilância de grupos populacionais expostos a imunotóxicos reconhecidos

• Validação de ensaios de imunotoxicidade não-clínicos e em modelos animais

Métodos de Estudo

Imunotoxicologia e vida selvagem

Animais sentinela / biomarcadores:• Peixes• Mamíferos marinhos – focas, golfinhos, baleias• Aves• Líquens

Métodos de Estudo

BIOMARCADOR DE EXPOSIÇÃO:substância exógena, metabólito ou o produto de uma interação entre um agente e um organismo que é medido dentro do organismo;

BIOMARCADOR DE EFEITO:alteração bioquímica, fisiológica, imunológica, comportamental ou outra alteração do organismo, que pode ser associada com um efeito ou doença;

BIOMARCADOR DE SUSCEPTIBILIDADE:indicador de uma capacidade intrínseca ou adquirida de um organismo para responder à exposição.Inclui: biomarcadores da progressão da doença e dos efeitos de longa latência

BIOMARCADOR DE EXPOSIÇÃO:substância exógena, metabólito ou o produto de uma interação entre um agente e um organismo que é medido dentro do organismo;

BIOMARCADOR DE EFEITO:alteração bioquímica, fisiológica, imunológica, comportamental ou outra alteração do organismo, que pode ser associada com um efeito ou doença;

BIOMARCADOR DE SUSCEPTIBILIDADE:indicador de uma capacidade intrínseca ou adquirida de um organismo para responder à exposição.Inclui: biomarcadores da progressão da doença e dos efeitos de longa latência

Avaliação de Riscos Imunotóxicos

Quando se fala em efeitos adversos sobre a saúde: – toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento, – neurotoxicidade, – mortalidade, – carcinogenicidade, imunotoxicidade (“inconsistente”)

Avaliação de Riscos Imunotóxicos

EXPOSIÇÃO X DANO:

• características físico-químicas dos produtos (estabilidade, solubilidade, presença de contaminantes, formulação da apresentação);

• características de toxicidade de cada produto – efeito dose- resposta;

• características dos indivíduos expostos (idade, sexo, peso, estado nutricional);

• condições de exposição (freqüência, dose, formas de exposição, mecanismos de prevenção/proteção).

Principais Consequências da Exposição a Agentes Imunotóxicos

• Imunodepressão/Imunossupressão • Hipersensibilidade• Tumores• Redução da resistência a infecções• Auto-imunidade• Disruptores Endócrinos

Disruptor endócrinouma substância exógena ou mistura que modifica as funções do sistema endócrino e consequentemente, causa efeitos negativos sobre a saúde de um organismo intacto, os descendentes ou uma subpopulação.

Disruptores endócrinos• Acarretam, entre outros, distúrbios tireoidianos,

alterações de comportamento sexual, redução da fertilidade e comprometimento da resposta imune

• Agem mimetizando o efeito de hormônios naturais, bloqueando sua ação ou reduzindo seus níveis

Disruptores endócrinos• Acarretam, entre outros, distúrbios tireoidianos,

alterações de comportamento sexual, redução da fertilidade e comprometimento da resposta imune

• Agem mimetizando o efeito de hormônios naturais, bloqueando sua ação ou reduzindo seus níveis

IN VIVO

ANIMAL

IN VITRO

ANIMAL

IN VITRO

IN VIVO

Métodos in vitro X in vivo

Vantagens:• Segurança• Variação de concentrações• Duplicatas, triplicatas

Desvantagens:• Ausência de biotransformação• Efeitos citopáticos/ tóxicos inespecíficos• Falta de influências externas (ex: neuroendócrinas)

Métodos de Estudo

Avaliação da Imunidade Inata

• Avaliação da fagocitose– In vivo – clareamento (carvão coloidal ou Listeria

monocytogenes)– In vitro

• Quimiotaxia• Aderência• Morte e ativação metabólica (NBT, citometria de

fluxo, redução do ferrocitocromo C, quimioluminescência)

• Atividade de células NK

Métodos de Estudo

Avaliação da imunidade humoral

• Estimulação antigênica• Resposta humoral primária e secundária• Dosagem de imunoglobulinas• Proliferação de células B (LPS)

Avaliação da imunidade celular

• DTH / Hipersensibilidade de contato • Rejeição de enxertos / GVH • Proliferação de células T (PHA, ConA, PWM, PPD) • Citotoxicidade de linfócitos • Produção de citocinas

Métodos de Estudo

Estratégias para Avaliação de Imunossupressão

• Detecção de alterações sugestivas de imunossupressão

• Exame histopatológico dos principais órgãos linfóides• Análise de leucócitos• Níveis de imunoglobulinas

• Provas funcionais

• Imunidade humoral• Imunidade celular• Atividade fagocítica• Células NK

Métodos de Estudo

Modelos de Estudo in vivo

•Infecções experimentais

•Virais (herpes, influenza)

•Bacterianas (listeria, estreptococos)

•Parasitárias (trichinella, plasmódios, toxoplasma)

•Resistência a Tumores

•Predição da autoimunidade

Principais Agentes Imunotóxicos

QuímicosAgrotóxicosPoluentes atmosféricosMedicamentos e cosméticosSolventes OrgânicosAditivos em alimentosMetais pesados Drogas recreativas e aditivas

FísicosRadiações IonizantesRadiações não ionizantes

Biológicos

Risco de exposição a agrotóxicos no campo...

... e na cidade

•Desde 2008, o Brasil é o maior consumidor mundial de agrotóxicos.

•US$ 7,125 bilhões – foi o faturamento da indústria química no Brasil em 2008, com os venenos

•A cultura que mais consome agrotóxicos é a soja:

Principais dificuldades para correlação causa-efeito do uso de agrotóxicos

poucas informações sobre o mecanismo de atuação dos agrotóxicos sobre o sistema imune.

Na maioria dos trabalhos se usam modelos experimentais, de difícil extrapolação para seres humanos.

Exposição múltipla

pode haver efeito somatório ou antagônico.

Agrotóxicos

Classificação dos Agrotóxicos

•quanto à sua especificidade em relação aos tipos de pragas ou doenças

•quanto à toxicidade

•quanto ao grupo químico

Agrotóxicos

inseticidas, fungicidas, herbicidas, raticidas etc

Agrotóxicos

Classe I - Extremamente tóxicosClasse II - Altamente tóxicosClasse III - Medianamente tóxicosClasse IV- Pouco ou muito pouco tóxicos

Agrotóxicos

Classe I - Extremamente tóxicosClasse II - Altamente tóxicosClasse III - Medianamente tóxicosClasse IV- Pouco ou muito pouco tóxicos

organoclorados, organofosforados, carbamatos, botânicos e outros

• Cada produto: características toxicológicas próprias.• A grande maioria destes produtos possui impurezas e

veículos toxicologicamente significativos.• Agricultura: mistura de produtos

• Os efeitos sobre a saúde causados pela exposição aos agrotóxicos não são o reflexo de uma relação simples e direta entre o produto e a pessoa exposta.

• Exposição a agrotóxicos tem efeitos sobre a regulação do sistema imune: hipersensibilidade, doenças auto-imunes

• Redução da capacidade de resposta pode aumentar a probabilidade e gravidade de infecções e surgimento de tumores

• Informação sobre a influência de agrotóxicos sobre a saúde humana é escassa e controversa.

Agrotóxicos

ORGANOCLORADOSSÃO PERSISTENTESNO MEIO AMBIENTE

Possuem baixa toxicidade

aguda e grande toxicidade

crônica

ORGANOCLORADOSSÃO PERSISTENTESNO MEIO AMBIENTE

Possuem baixa toxicidade

aguda e grande toxicidade

crônica

Podem ser cancerígenos e

disruptores endócrinos

CONVÊNIO DE ESTOCOLMO SOBRE CONTAMINANTES ORGÂNICOS PERSISTENTES

Estocolmo, 22 a 23 de maio de 2001

Aldrin, Chlordane, Dieldrin, DDT, Dioxinas, Furanos, Endrin, Heptachlor,

Mirex, Hexachlorobenzeno, PCBs, Toxapheno

Agrotóxicos

Organofosforados e Carbamatos

• Largamente utilizados na agricultura.

• Degradam-se rapidamente (horas-dias).

• Neurotoxinas de efeito agudo.

Formação de micronúcleos por células cultivadas na presença de DDT e HCH

* p < 0,05, ** p < 0,01, ***p < 0,001.( Ribeiro, 2005)

Efeito de inseticidas piretróides sobre a capacidade proliferativa de células mononucleares humanas.

NE - basal NE - PHA E - basal E - PHA0,0

0,00002

12) (n

Transformação blastogênica de células de doadores não expostos (NE) e expostos (E) a agrotóxicos, cultivadas em

presença ou ausência de PHA (Santos, 2003)

Biológicos

Poluição Atmosférica

na cidade...

Lucas do Rio Verde - MT

... e no campo

Poluentes atmosféricos

Principais poluentes urbanos

• material particulado inalável, constituído por partículas com menos de 10 micrômetros e que penetram na árvore respiratória.

• gases, como os dióxidos e óxidos de nitrogênio de uma maneira geral, e dióxidos de enxofre.

• ozônio (poluente secundário)• monóxido de carbono.

EFEITOS DA POLUIÇÃO ATMOSFÉRICA SOBRE O SISTEMA IMUNE

• Poluentes oxidantes, incluindo ozônio, dióxido de nitrogênio e resíduos de combustão de óleo diesel, induzem resposta inflamatória aguda das vias respiratórias

• influxo de PNM e regulação de fatores de transcrição NF- kB, AP-1 e NF-IL6*; moléculas de adesão e secreção de quimiocinas - IL8 e GROa (CXCL1)

• consumo dos anti-oxidantes endógenos nas vias respiratórias

*NF-IL6, fator de transcrição específico do fígado, que promove a transcrição dos genes que codificam diversas proteínas de fase aguda.

SILICOSE

•Efeitos fibrogênicos, carcinogênicos e genotóxicos.

•Partículas menores que 5µ se depositam nos bronquíolos e alvéolos, e as mais fibrogênicas são as menores de 1µ.

•As partículas que penetram além do bronquíolo terminal são rapidamente ingeridas por macrófagos, que morrem, liberando partículas, substâncias ativas e restos celulares, ingeridos por novos macrófagos processo repetido indefinidamente

proliferação crônica ou reação inflamatória fibrose.

ASBESTOSE

• A asbesto é usado na construção civil, têxtil, isolantes, tintas, plásticos, barcos, lonas de freio de carro, etc. É muito resistente à destruição por agentes químicos e físicos.

• O risco vai desde a extração até a destruição do produto.

• O mecanismo de lesão não é bem conhecido; acha- se que a fibra de asbesto é inalada e penetra no parênquima pulmonar fibrose.

• Participação de mecanismos de hipersensibilidade tipo IV no desenvolvimento da lesão.

Pneumoconiose dos Trabalhadores de Carvão (Antracose)

•Fibrose pulmonar maciça e desenvolvimento de nódulos.

•Altos títulos séricos de Fator Reumatóide.

•Há evidências da participação da imunidade humoral para a formação dessa lesão nodular.

QuímicosAgrotóxicosPoluentes atmosféricosMedicamentos e cosméticosSolventes OrgânicosAditivos em alimentosMetais pesadosDrogas recreativas e aditivas

Biológicos

Metais Pesados

Garimpo de ouro em área da reserva Yanomami - Foto: Nair Benedicto

• MERCÚRIO• CHUMBO• CROMO• CÁDMIO• NÍQUEL

• BÁRIO• FERRO• ESTANHO• MANGANÊS• SAIS DE PLATINA• BERÍLIO• ARSÊNICO• ROCHA FOSFÁTICA

(Fosforita Natural)

Metais Pesados

• Metais podem alterar o repertório de respostas imunes por meios diretos ou indiretos, influenciando a expressão de novos antígenos, novos peptídeos, e/ou na apresentação antigênica, modificando o complexo apresentador de antígeno.

• Diversos estudos intensivos realizados com metais pesados, assim como hidrocarbonetos aromáticos e outros xenobióticos tem demonstrado que esses produtos agem como disruptores endócrinos.

Metais Pesados

Perturbações na imunorregulação podem levar a uma produção inadequada ou exagerada de citocinas.

•Alternativamente, metais podem causar uma ativação inadequada de sub-populações de células linfóides envolvidas na resposta imune adquirida a alguns antígenos específicos.

•Algumas das patologias resultantes incluem processos inflamatórios crônicos, tumores e doenças autoimunes.

Metais Pesados

Exemplos:

• hipersensibilidade do tipo II (mercúrio)

• depressão na formação de anticorpos (cádmio)• asma e rinite dependentes da IgE (sais de platina)• glomerulonefrite, tipo II ou III (cádmio)

• carcinogênese (cádmio, arsênico, berílio, cromo) • plaquetopenia, granulocitopenia (arsênico)

Metais Pesados

Biológicos

Medicamentos e Cosméticos

Reações Adversas a Drogas

• Por doses excessivas• Por idiossincrasia• Por efeitos colaterais• Por interações entre drogas• Por alergia (hipersensibilidade)

Medicamentos e cosméticos

Reações Alérgicas a Drogas - Mecanismos

• Reação anafilática - ex: penicilina• Mediada por Ac citotóxicos

– Células +haptenos – ex: anemia hemolítica por penicilina– Imunocomplexos solúveis induzindo lise de elementos

figurados – ex: agranulocitose por aminopirina– Reação auto-imune – ex: anemia hemolítica por metildopa

• Mediada por imunocomplexos – ex: soro heterólogo• Hipersensibilidade Retardada – ex: dermatite de contato por

timerosal

Principais Grupos com Ação Imunotóxica

• Antimicrobianos• Antiepilépticos• Anti-inflamatórios e anti-reumáticos• Drogas cardiovasculares• Hormônios• Vacinas• Psicotrópicos• Implantes e materiais extra-corpóreos de uso médico e

odontológico

Biológicos

Aditivos Alimentares

Contaminação dos alimentos

• Contaminantes químicos• Contaminação microbiana• Agentes físicos - calor, radiação• Alergias a alimentos• Produtos para tratar embalagens• Agentes antimicrobianos

Aditivos alimentares

ClassificaçãoQuanto à origem:

– naturais (extraídos de plantas)– semi-sintéticos (obtidos a partir de substâncias naturais e

sintetizados artificialmente) – sintéticos (produzidos quimicamente em laboratórios).

• Quanto à presença:– Intencionais: adicionados propositadamente aos alimentos no

processamento industrial. Podem ser obrigatórios (espessantes, estabilizantes) ou opcionais (corantes).

– Incidentais ou Acidentais: são resíduos de substâncias encontradas nos alimentos como os agrotóxicos e antibióticos utilizados na agropecuária convencional.

• A cada ano vêm sendo introduzidos 3.000 novos aditivos à alimentação industrial, e a maioria só foi testada em animais, por pouco tempo.

• Potencialmente imunotóxicos:aspartame, sacarina, ciclamato, hydroxytolueno butilado, ácido tânico, violeta genciana, nitrofuran, aldicarb, BHA, BHT, corante vermelho no2, corante amarelo no6, glutamato monossódico, nitritos, sulfitos, dióxido de enxofre, bissulfito de sódio, butylhydroquinona terciária

• ACIDULANTE • AGENTE DE FIRMEZA• AGENTE DE MASSA • ANTIESPUMANTE • ANTIOXIDANTE • ANTIUMECTANTE • CONSERVADOR• CORANTE • EDULCORANTE • EMULSIFICANTE • ESPESSANTE

• ESPUMANTE • ESTABILIZANTE• ESTABILIZANTE DE COR • FERMENTO QUÍMICO • GELIFICANTE • GLACEANTE • MELHORADOR DE FARINHA• REALÇADOR DE SABOR • REGULADOR DE ACIDEZ • SEQUESTRANTE • UMECTANTE

Categorias de aditivos em alimentos - MS/BrasilAditivos alimentares

leite, ovos, peixes, trigo, castanhas, amendoim, soja, crustáceos

proteínas responsáveis por 90% das alergias a alimentos nos EUA. (FDA's, 2001)

Tabela 1 - Principais micotoxinas com seus respectivos fungos produtores, substratos e efeitos no homem e nos animais.

Principais substratos

Principais fungos produtores Principal toxina Efeitos

Amendoim, milho. Aspergillus flavus e

A. parasiticus Aflatoxina B1

Hepatotóxica, nefrotóxica, carcinogênica.

Trigo, aveia, cevada, milho e

arroz. Penicillium citrinum Citrinina Nefrotóxica para suínos

Centeio e grãos em geral.

Claviceps purpurea Ergotamina Gangrena de extremidades

ou convulsões

Milho Fusarium

verticillioides Fumonisinas Câncer de esôfago

Cevada, café, vinho. A. ochraceus e A. carbonarius

Ocratoxina Hepatotóxica, nefrotóxica,

carcinogênica.

Frutas e sucos de frutas

P.expansum e P. griseofulvum

Patulina Toxicidade vagamente

estabelecida

Milho, cevada, aveia, trigo,

centeio.

F. sp Myrothecium sp Stachybotrys sp Trichothecium sp

Tricotecenos: T2, neosolaniol,

fusanona x, nivalenol, deoxivalenol.

Hemorragias, vômitos, dermatites.

Cereais F. graminearum Zearalenona Baixa toxicidade; síndrome

de masculinização e feminização em suínos

O pão nosso de cada dia

dai-nos hoje!

Com farinha de trigo enriquecida com ferro e ácido fólico; ésteres de ácido diacetil-

tartárico, mono-, diglicerídeos de ácidos graxos e/ou estearoil 2-lactil-lactato de

cálcio e/ou polissorbato-80, ácido ascórbico e/ou azodicarbonamida.

O pão nosso de cada dia

dai-nos hoje!

Biológicos

Riscos Biológicos

Produtos animais

Riscos biológicos

Produtos animais

Riscos biológicos

Produtos vegetais

Produtos animais

Riscos biológicos

Produtos vegetais

Agentes infecciosos

Produtos animais

Riscos biológicos

Produtos vegetais

Agentes infecciosos

Venenos e toxinas

Biológicos

Radiações Ionizantes

Risco físico mais importante para o sistema imune.

A medula óssea, que tem alto grau de reprodutibilidade e baixa especialização, é muito radiossensível (lei de Bergonie e Tribondeau sobre radiossensibilidade).

Efeitos sobre o sistema imune (dependem da freqüência e dose de radiação): imunossupressão e/ou imunodeficiência; defeitos na função de APCs, provavelmente por distúrbios de citocinas; depressão da atividade de células NK.

Radiações ionizantes

A radiação pode promover danos ao DNA, inibição da divisão celular e formação de radicais livres que produzirão os efeitos biológicos.

Altas doses são capazes de destruir até 80% do número de leucócitos circulantes em quatro semanas.

Crianças parecem ser duas vezes mais sensíveis que adultos e fetos podem ser até 10 vezes mais sensíveis (irradiação intra-uterina).

Radiações ionizantes

Biológicos

Radiações Não Ionizantes

Região ultravioleta do espectro solar:

•Principal fator no surgimento do câncer de pele.

•Redução da resistência do hospedeiro ao acometimento viral. (Ex: recorrência de episódios causados por herpes simples após alta e prolongada exposição solar).

Radiações não ionizantes

• UVA (320–400 nm) é fotocarcinogênica e envolvida no fotoenvelhecimento, mas é fracamemte absorvida pelo DNA e proteínas.

• UVB (290–320 nm) se superpõe ao limite superior do espectro de absorção de DNA e proteínas e é a principal responsável pelo câncer de pele através de dano fotoquímico direto ao DNA.

• UVC (240–290 nm) não está presente nos ambientes com luz solar, mas é facilmente produzida pelas lâmpadas esterilizantes de baixa pressão de mercúrio.

A “Epidemia” do câncer de pele

•O câncer de pele é a malignidade mais comum nos U.S.

•Estima-se que1 em cada 5 americanos será afetado.

•~ 1.0 milhão de novos casos a cada ano.

•As taxas de surgimento do câncer de pele estão aumentando em 3 - 5% ao ano.

Problemas da “Epidemia” do câncer de pele:

• INFORMAÇÃO: 1/3 dos Americanos sabe que o melanoma é um tipo de câncer de pele.

• ATITUDES: > 60% dos Americanos acham que as pessoas ficam muito melhor com um bronzeado.

• COMPORTAMENTO: apenas 1/4 da população usa filtros solares regularmente.

Biológicos

Solventes Orgânicos

Vazamento da Petrobrás

50% da exposição do público ao benzeno .

Exaustão dos veículos: responsável por 20% da emissão do poluente

Altas concentrações de benzeno em áreas próximas a indústrias de pneus, refinarias, plantas químicas,

indústrias de calçados, e em locais onde a gasolina é manuseada rotineiramente.

Algumas formas de exposiçãoSolventes orgânicos

Silva, E.; Roma, E.

• Trabalhadores expostos a benzeno têm maior incidência de LLC, sarcomas e Hodgkin, não apenas de LMA.

• Trabalhadores expostos a benzeno, tolueno ou xileno (BTX ) têm leucócitos com maior índice de apoptose e redução no número de LT.

• Há aumento de IL4 e de sensibilização alérgica e redução de IFN

desvio para TH2.

• Exposição a mistura de solventes reduz as populações de células NK e LT e aumenta LB.

• Hidrocarbonetos poliaromáticos (diesel) aumentam a síntese de IgE e a expressão de mRNA de quimiocinas – IL8 , MCP-1 e RANTES

Solventes orgânicos

Biológicos

Drogas aditivas e recreativas

Drogas aditivas

Figure 1 | Biphasic effect of alcohol consumption on mortality. In many Western populations, occasional to moderate alcohol consumption has been associated with decreased relative risk of mortality. However, consuming three or more drinks of alcohol per day is associated with an increased all-cause mortality2. Nature Reviews Immunology 2; 205-209 (2002) ALCOHOL, HOST DEFENCE AND SOCIETY

Drogas aditivas

A acidificação dos fagolisossomos é inibida em neutrófilos tratados com 50, 100 e 200 microg/ml de cocaína.

Se a cocaína inibe a fagocitose, essa pode ser a razão do risco potencial de infecções em usuários de cocaína.

Drogas aditivas

• O uso da maconha em humanos causa:

• supressão de linfócitos T e B, macrófagos, NKs e neutrófilos

• inibição da liberação de citocinas pró-inflamatórias

• Ensaios ex vivo indicam que os CBDs bloqueiam:

• burst oxidativo de macrófagos

• proliferação de linfócitos

• liberação de citocinas pró-inflamatórias - TGF-beta

Drogas aditivas

• Heroína e Morfina aumentam significativamente a produção de IL-1beta, IL-2, TNF-alpha e IFN-gama

• Heroína e Morfina têm, também, um efeito altamente estimulatório sobre a liberação das citocinas anti-inflamatórias como TGF-beta1e IL-10

Drogas aditivas

MedicamentosMaconhaCocaínaCrackLSDHeroínaMorfinaÓpioYagéSTPNicotinaÁlcoolCafeínaCogumeloInalantesAnfetaminaMetanfetaminasRohypnol (Flunitrazepan)

MDMA ou EcstasyCadeína e ZipeprolBarbitúricosAnsiolíticosCacto PeyoteChá de Santo DaimeSpecial KEfedrinaGHBIceAnabolizantesMerlaPCPSKUNKDMTKetaminaMescalinaHaxixe

Drogas aditivas

Obrigada pela atenção!

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Publicações Científicas (FMUL/HSM/IMM)

ISSN 0102-0110 BOLETIM DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO 360

Infractora: IMM Internet Media México, S. de R.L. C.V.inicio.inai.org.mx/pdf/resoluciones/2014/PS 5.pdfInfractora: IMM Internet Media México, S. de R.L. de C.V. Expediente: PS.0005/14

ISSN 0102-0110 BOLETIM DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO 343

IMM Disco Duro 9ºG – EB23 Rainha Santa Isabel IMM Pedro Amaro.

Prof. Sérgio Lenz Fones (48) 8856-0625 ou 8855-0110 E-mail : sergio.joinville@gmail

TRIER · Módulos da área "Toxicologia Ambiental e Imunotoxicologia" Regional Biomonitoring Project (Biomonitoramento - Projeto ) 5 Environmental Chemistry and Risk Assessment (Química

2909 a 0110 2012

Fundo IMM Laço – Fundo IMM Laço - Portugal · 2017. 11. 30. · retinoblastoma e outro dedicado aos melanomas da coroideia, para har-monização de tratamentos e centralização

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