Post on 08-Jul-2015
description
Farmacocinética – Distribuição, biotransformação, excreção.
Profª Ms. Ana Carla ComuneUNIFIA
Ligação à proteínas plasmáticas
• Fármacos ⇒ circulação sanguínea ⇒ ligam à proteínas plasmáticas ⇒ afinidade ⇒ albumina e alfa-1-glicoproteína ácida – ou – proteínas eritrócitos ⇒ lipoproteínas circulantes ⇒ leucócitos ⇒ plaquetas ⇒ transportadoras – globulina e transferrina.
Albumina
Glicoproteína
• Sítios receptores dos fármacos ⇒ receptores silenciosos ⇒ não gera efeitos biológicos.
• Fração farmacológica ⇒ fração do fármaco não ligado que atravessa a membrana – disponível para interação com receptores. Fração ligada ⇒ farmacologicamente inerte.
Ligação à proteínas plasmáticas
• Interação fármaco e proteína ⇒ interação dinâmica ⇒ reversível ⇒ equilíbrio entre forma ligada e não ligada.
• Complexo fármaco – proteína ⇒ reservatório temporário ⇒ retarda chegada do fármaco aos órgãos alvo e sítios de eliminação.
• Ligação proteína forte ⇒ ⇓ intensidade de ação do fármaco ⇓ concentração máxima ⇒ altera resposta clínica.
• Ligação proteína fraca ⇒ ⇑ intensidade de ação do fármaco.
Ligação à proteínas plasmáticas
• Sítios protéicos de ligação dos fármacos ⇒ saturação ⇒ ⇑ [ ] fármaco ⇒ ⇑ forma livre ⇒ ligação saturada em [ ] muito altas.
• Relação fração livre / fração ligada ⇒ influenciada ⇒ [ ] proteínas plasmáticas ⇒ hipoalbunemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave, gestação, idosos, etc.
• Competição dos fármacos ⇒ sítios de ligação protéica ⇒ fração livre no plasma ⇒ quando ligar a proteína alterar sua estrutura 3ª.
• Fármacos ligantes e endógenos ⇒ competem ⇒ hormônios, bilirrubina.
Ligação à proteínas plasmáticas
• Interação fármacos ⇒ moléculas intra e extracelulares – proteínas de membrana celulares, ácidos nucléicos, polipeptídeos ⇒ influenciar a distribuição.
Ligação à proteínas plasmáticas
• Humanos ⇒ não consegue determinar a quantidade de fármaco nos tecidos ⇒ acompanhar a [ ] fármaco no sg ou plasma ⇒ relação qtde de fármaco no plasma e no restante do organismo.
Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição
• Compartimento ⇒ quantificação dos processos farmacocinéticos ⇒ distribuição dos medicamentos no organismo.
• Compartimentos vascular e tecidual ⇒ atribuídos volumes ⇒ fictícios.
Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição
• Interpretação dos modelos farmacocinéticos ⇒ matemáticos.
• ⇒ Distribuição fármaco ⇒ volume de distribuição ativa ⇒ Corpo ⇒ vários compartimentos ⇒ dose administrada ⇒ [ ] sanguínea ⇒ volume do compartimento ⇒ volume aparente da distribuição (Vd).
Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição
Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição
Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade
Volume ConcentraçãoAssim,
Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração
Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade
Volume ConcentraçãoAssim,
Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração
• Constante de proporcionalidade fictícia ⇒ [ ] medicamentos X quantidade de fármaco conhecida no organismo.
• ⇒ Domingues ⇒ concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação.
• ⇒ Vd pequeno ⇒ captação pelos tecidos limitada.• ⇒ Vd grande ⇒ ampla distribuição nos tecidos ⇒
fármacos lipofílicos ⇒ captação tecidual extensa.
Compartimento Farmacocinético e Volume de Distribuição
• Tempo gasto para que a [ ] plasmática ou quantidade original de um fármaco se reduza a metade ⇒ observação da concentração no plasma ⇒ parâmetro farmacocinético ⇒ rapidez que o processo ocorre ⇒ interpretação efeitos terapêuticos / tóxicos do fármaco, duração efeito farmacológico e posologia.
Meia-vida biológica (T 1/2)
• Css ⇒ concentração plasmática média no estado de equilíbrio ⇒ posologia ⇒ administração de medicamentos em doses repetidas, intervalos regulares ⇒ manutenção ⇒ reposição de parte do fármaco que está sendo eliminado.
Meia-vida biológica (T 1/2)
•Meia-vida de eliminação ⇒ velocidade do desaparecimento do fármaco após a administração de uma dose ou após o término da terapia.
Meia-vida biológica (T 1/2)
• Biotransformação ⇒ reações químicas ⇒ enzimas ⇒ oxidação, redução hidrólise e conjugação ou acetilação.
• Metabólito ⇒ biotransformação de fase I (oxidação, redução e hidrólise) e de fase II (conjugação ou acetilação)
• Fígado ⇒ sítio de biotransformação dos fármacos.
• Outros tecidos ⇒ rins, pele, pulmão, sangue e TGI.
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
•Reações ⇒ retículo endoplasmático do fígado e de outros tecidos ⇒ homogeneização desses tecidos ⇒ RE rompido ⇒ microssomas ⇒ enzimas microssomais.
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
• Enzimas microssomais ⇒ citocromo P450 ⇒ catalisa reações oxidantes e redutoras ⇒ lipossolúvel.
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
• ⇒ Enzimas não microssomais ⇒ diaminoxidase (DAO) e monoaminoxidase (MAO) ⇒ origem mitocondrial ⇒ ligadas a membrana ⇒ desaminam aminas primárias, aldeídos e cetonas, catalisam reações hidrolíticas.
• Conseqüências ⇒ (xenobióticos); consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado, inativa o fármaco, modifica pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis.
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
xenobióticos pelas hidroxilases da família citocromo P-450
xenobióticos pelas hidroxilases da família citocromo P-450
Biotransformação de FármacosBiotransformação de Fármacos
• Produção de compostos ativos.• Influenciada pela via de
administração.• Via oral ⇒ circulação
sistêmica ⇒ sistema porta hepático ⇒ absorção fígado.
• Capacidade de biotransformação pode ser alterada ⇒ fatores fisiológicos, patológico, genéticos, ambientais e interação entre fármacos.
• Fármacos ⇒ aumentam síntese de proteínas ⇒ maior velocidade de biotransformações ⇒ reduz a disponibilidade do próprio fármaco. Ex: glicocorticóides e anticonvulsivantes.
Indução EnzimáticaIndução Enzimática
Inibição EnzimáticaInibição Enzimática
• Níveis levados do fármaco original ⇒ efeito prolongado maior ⇒ administração crônica. Ex: cimetidina e cetoconazol.
• Eliminação dos fármacos ⇒ biotransformação ou excreção.
• Excreção ⇒ passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo ⇒ removidos do organismo.
Excreção de FármacosExcreção de Fármacos
• Órgãos de excreção dos fármacos ⇒ rins, pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama(leite materno) e tubo digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se destaca nesta função e, os demais, afora os pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes.
Excreção de FármacosExcreção de Fármacos
• Substâncias ativas excretadas nas fezes ⇒ ingeridas via oral ⇒ não absorvidos pelo TGI.
• Substâncias excretadas via biliar ⇒ alto peso molecular, polares.
Excreção de FármacosExcreção de Fármacos
• Excreção renal dos fármacos ⇒ formação da urina ⇒ função néfron
• filtração glomerular.• secreção tubular ativa.• reabsorção tubular passiva.
Excreção RenalExcreção Renal
• Fármaco filtrado luz tubular ⇒ eliminado com urina ou reabsorvido pelo epitélio glandular.
• Quantidade e velocidade do fármaco que entra na luz tubular ⇒ fração ligada à proteína plasmática, taxa glomerular e fluxo plasmático renal.
• Substâncias de caráter ácido ⇒ ácido úrico.• Substâncias de caráter básico ⇒ sistema que
secreta bases endógenas.
Excreção RenalExcreção Renal
• Reabsorção tubular renal ⇒ de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas (lipossolúveis ) ⇒ difusão passiva a nível dos túbulos proximal e distal, ⇒ bidirecional ⇒ água é progressivamente abstraída do lúmen tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intralumial do fármaco cria um gradiente de concentração para retrodifusão ⇒ mecanismo é influenciado pelas propriedades físico-químicas do fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos⇒ não se dissociam em pH ácido ⇒ reabsorvidos ⇒ acelerar sua excreção alcalinizando a urina ⇒ formas ionizadas não livremente difusíveis.
Excreção RenalExcreção Renal
• Fatores fisiológicos / patológicos ⇒ alteram a função renal ⇒ insuficiência renal, idade.
Excreção RenalExcreção Renal
• Indica a remoção completa de determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.
• Depuração .
ClearanceClearance