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Especificações técnicas de MP e PT
Controle de qualidade de fitoterápicos
Fluxo de entrada de MP
Recebimento
Amostragem para CQ
Aprovação
Almoxarifado de Quarentena
Almoxarifado de MPaprovada
Código internoLote interno
Identificação de quarentena
Procede as análises conformeespecificação técnica definida
Reprovação
Almoxarifado de MPreprovada
Especificação
� Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. (RDC 210/03)
Especificação técnica de MP
� É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinada MP deve atender, de modo a satisfazer os requisitos desejados para a produção de um produto (medicamento).
Requisitos de uma especificação de MP
� Nome e o código interno de referência� Referência se existir, da monografia
farmacopéica� Requisitos quantitativos e qualitativos
com os respectivos limites de aceitação. (RDC 210/03)
Literatura aceita pela ANVISA
� RDC nº 79, de 11 de abril de 2003� Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas
farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:
� Farmacopéia Alemã� Farmacopéia Americana e seu Formulário Nacional� Farmacopéia Britânica� Farmacopéia Européia� Farmacopéia Francesa� Farmacopéia Japonesa� Farmacopéia Mexicana
Literatura aceita pela ANVISA
� RDC nº 169, de 21 de agosto de 2006
� Inclui a Farmacopéia Portuguesa na relação de compêndios oficiais aceitos pela ANVISA.
Literatura aceita pela ANVISA
� 1o Farmacopéia Brasileira IV ed.� 2o Farmacopéia Brasileira III, II ou I� 3o Farmacopéias Internacionais
� Executar e cumprir os testes da FB� Comprar MP que atendam a FB� Maioria dos ativos farmacêuticos
são importados da China, Índia e Europa e atendem a USP, Britânica, Japonesa e Européia
Literatura aceita pela ANVISA
� Quando não existe monografia em nenhuma farmacopéia?
� Excipientes de formulação
� Contato com o Fornecedor� Cumprir os testes realizados pelo
fornecedor garante que se utilizará a MP sempre com a mesma qualidade
Literatura aceita pela ANVISA� Essências e aromatizantes
Laudo do Fornecedor
Produto: Essência de mostarda Lote: xxx Fabric.: xxx Validade: xxx
Ensaio Limite de aceitação Resultado
Aspecto Líquido límpido...... De acordo
Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L 1,03 g/L
Índice de refração 1,1234 a 1,1237 1,1235
Especificação técnica da Essência de mostarda, código 6162
Ensaio Limite de aceitação
Aspecto Líquido límpido......
Densidade 0,98 g/L a 1,08 g/L
Índice de refração 1,1234 a 1,1237
Especificação técnica X Metodologia de análise� Especificação técnica: cita os ensaios a
serem realizados e estabelece os limites de aceitação
� Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios
� Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações
� Essência de mostarda, código 6162� Especificação técnica:
• Aspecto: De acordo (Passa teste)• Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L• Índice de refração: 1,1234 a 1,1237
� Metodologia de análise:• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um
tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico.
• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra.....
• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina.....
� Bibliografia:• Especificação do fornecedor
Especificação técnica e metodologia de análise
Especificação técnica e metodologia de análise
� Essência de mostarda, código 6162� Metodologia de análise e limites aceitos:
• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico. O teste deve estar de acordo com a descrição.
• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra..... A amostra deve apresentar densidade absoluta ente 0,98 g/L e 1,08 g/L.
• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina..... A amostra deve apresentar índice de refração entre 1,1234 e 1,1237.
� Bibliografia:• Especificação do fornecedor
Especificação técnica e Metodologia de análise independentes
� Essência de mostarda, código 6162� Especificação técnica:
• Aspecto: De acordo (Passa teste)• Densidade absoluta: 0,98 g/L a 1,08 g/L• Índice de refração: 1,1234 a 1,1237
� Bibliografia:• Especificação do fornecedor
Especificação técnica e Metodologia de análise independentes
� Essência de mostarda, código 6162 � Metodologia de análise:
• Aspecto: colocar pequena quantidade de amostra dentro de um tubo de ensaio e observar as seguintes características: líquido límpido com aspecto viscoso, incolor a levemente amarelado e de odor característico.
• Densidade absoluta: determinar a densidade utilizando picnômetro calibrado de 10 mL, pesar o picnômetro vazio, encher o picnômetro com a amostra.....
• Índice de refração: com o auxílio de um refratômetro proceder o teste colocando uma gota de amostra sobre a lâmina.....
� Bibliografia:• Especificação do fornecedor
Especificação técnica de PT
� A avaliação dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final. (RDC 210/03)
Especificação técnica de PT
� É um documento do sistema da qualidade que descreve as características necessárias que determinado PT deve atender.
Requisitos de uma especificação de PT
� Nome e o código interno de referência� Forma farmacêutica� Apresentação� Referência se existir, da monografia
farmacopéica� Requisitos quantitativos e qualitativos
com os respectivos limites de aceitação.
Requisitos de uma especificação de PT
� Solução XXX � Código interno: 9191� Forma farmacêutica: solução oral� Apresentação: frasco de 100 mL� Referência: geralmente é especificação
interna a menos que o produto seja farmacopéico
Requisitos de uma especificação de PT
� Aspecto da formulação: líquido límpido a levemente turvo, podendo apresentar precipitação, odor característico.
� Aspecto da embalagem: Apresenta-se em frasco de vidro âmbar, com tampa rosca branca, rotulado, sendo que o rótulo deve estar alinhado ao frasco e com a marcação de lote e validade legíveis, o frasco deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo.
� Volume: método V.1.2 FB IV (cumpre teste)� pH: x a y� Identificação dos ativos (???)� Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico)� Ensaios microbiológicos: contagem de bactérias e fungos e pesquisa de
patógenos� Determinação dos produtos de degradação: se aplicável
Requisitos de uma especificação de PT
� Cápsulas XXX� Código interno: 9194� Forma farmacêutica: cápsulas� Apresentação: blister 05 cápsulas� Referência: Especificação interna
� Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó).
� Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo 5 comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.
� Vedação: imersão em líquido corado.� Desintegração: o comprimido deve se desintegrar em no máximo X
minutos (método V.1.4.1 FB IV)� Dissolução: x % do ativo deve se dissolver no meio em x minutos (teste
não exigido para comprimidos ou cápsulas de fitoterápicos) (método V.1.6 FB IV)
� Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste)� Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais� Identificação dos ativos (???)� Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico)� Determinação dos produtos de degradação: se aplicável
Requisitos de uma especificação de PT
� Cápsulas de cloridrato de fluoxetina� Código interno: 9195� Forma farmacêutica: cápsulas� Apresentação: blister XX cápsulas� Referência: FB IV 5o fascículo
Requisitos de uma especificação de PT
� Identificação dos ativos: A, B, C e D.� Peso: V.1.1 FB IV (cumpre teste)� Desintegração: método V.1.4.1 FB IV (cumpre teste)� Dissolução: não menos que 70% da quantidade declarada de fluoxetina se
dissolvem em 45 minutos (método V.1.6 FB IV)� Uniformidade de dose unitária: doseamento das unidades individuais� Doseamento dos ativos (fitoterápicos: marcadores ou grupo fitoquímico)� Determinação dos produtos de degradação: Determinada por dose unitária e
total. No máximo 0,25% de impureza individual, e no máximo 0,40% de impureza total.(FAB IV)
� Aspecto das cápsulas: cápsulas com corpo branco e cabeça amarela, polidas e livres de sujidades provenientes do processo (pó).
� Aspecto da embalagem: Apresenta-se em blister de alumínio e PVC contendo X comprimidos cada, com a marcação de lote e validade legíveis, o blister deve estar limpo, sem apresentar resíduos de processo ou rebarbas.
� Vedação: imersão em líquido corado.
Requisitos de uma especificação de PT
Especificação técnica X Metodologia de análise� Especificação técnica: cita os ensaios a serem
realizados e estabelece os limites de aceitação
� Metodologia de análise: descreve como proceder os ensaios
� Podem ser documentos independentes ou um único documento contendo as duas informações
Modelos de documentos para MP
Controle em processo
� Especificação técnica
� Metodologia de análise
Testes/Ensaios que asseguram que a qualidade final do PT será atingida
Controle de qualidade de fitoterápicos
Distribuição mundial do mercado de fitoterápicos
Europa33%
Ásia25%
EUA24%
América Latina5%
Outros13%
Alemanha representa 50 % desse mercado
�42 % das prescrições médicas são de fitoterápicos
�Comissão E
Suplementos alimentares = fitoterápicos
� Esta classe de medicamentos é normatizada pela RDC 48/2004, que dispõem sobre o registro destes medicamentos
� RE 88/2004 Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de fitoterápicos
� RE 89/2004 Lista de registro simplificado de fitoterápicos
� RE 90/2004 Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos
� RE 91/2004 Guia para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós registro de fitoterápicos
Legislação atual
Insumos de origem vegetal
� Droga vegetal• Inteira
• Rasurada
• Pulverizada
� Extratos• Fluido
• Mole
• Seco
� Tinturas� Óleos� Resinas
Ensaios de controle de qualidade� Identidade
• Análise sensorial/organoléptica• Identificação macro e microcópica• Identificação de compostos ou grupo de
compostos químicos
� Integridade• Comprovação da composição química• Teor dos marcadores ou grupo de compostos
químicos
� Pureza• Contaminantes físico• Contaminantes químicos• Contaminantes biológicos• Contaminantes microbiológicos
� Umidade
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
� Análise sensorial/organoléptica
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Qualificação dos técnicos• Cor• Odor (hortelã, boldo, guaco, cidreira)• Sabor (cuidado pois ainda não se tem a
certeza da identidade e pureza)• Presença de fungos
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
� Identificação macroscópica
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal
• Análise a olho nu ou com auxílio de lupa
• Acompanhamento de ilustrações
• Exsicatas das espécies vegetais (Herbário), devidamente identificadas por um botânico
• No caso dos extratos ou resinas o fornecedor/fabricante pode fornecer a descrição das amostras
� Identificação microscópica
• Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada ou pulverizada
• Auxílio de microscópio• Acompanhamento de ilustrações• Pesquisar estruturas celulares
(estômatos, vasos...)
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
Diferenciação da Pfaffia glomerata e Hebanthe paniculata
Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.
Diferenciação da Baccharis myriocephala e Baccharis gaudichaudiana -Carqueja
Ensaios de controle de qualidade - Identidade� Identificação compostos ou grupo de compostos
químicos
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal (especialmente importante na identificação de extratos e resinas)
• CCD (Cromatografia em camada delgada)
• Perfil cromatográfico da droga vegetal (literatura reconhecida pela ANVISA)
• Amostra x Padrões de referência
Marques, L.C. Caminhos para a obtenção de registros de medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre, 2008.
� Identidade• Análise sensorial/organoléptica• Identificação macro e microcópica• Identificação de compostos ou grupo de
compostos químicos
Ensaios de controle de qualidade - Identidade
� São utilizados em conjunto� Não necessariamente é preciso realizar todos,
a menos que a monografia solicite.
Ensaios de controle de qualidade - Integridade� Comprovação da composição química
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Cromatografia líquida de alta eficiência• Cromatografia gasosa
• Marcadores fotoquímicos
• Espectrofotometria• CCD• Reações de precipitação• Reações colorimétricas
• Grupos químicos (alcalóides totais, flavonóides totais, saponinas, taninos...)
• Diferente dos ensaios de identidade aqui se procura evidências de adulteração química
Ensaios de controle de qualidade - Integridade
� Teor dos marcadores ou grupo de compostos químicos
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Cromatografia líquida de alta eficiência• Cromatografia gasosa
• Marcadores fotoquímicos
• Espectrofotometria• Grupos químicos (alcalóides totais,
flavonóides totais, saponinas, taninos...)
� Dificuldades encontradas
• Escassez de literatura que contemplem métodos analíticos, especialmente, de plantas da flora nacional
• As substâncias de referência são, em sua totalidade, importadas e possuem custo elevado
• Variação no teor dos ativos dependendo das condições edáficas e do processo extrativo
• Investimento em tecnologia para o laboratório de controle de qualidade e qualificação dos técnicos
Ensaios de controle de qualidade - Integridade
� Toda metodologia utilizada na comprovação da integridade deve ser farmacopéica ou deve ser validada de acordo com a RE 899/2003 – Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos
Ensaios de controle de qualidade - Integridade
� Contaminantes físicos
• Aplicável a droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada
• Partes da planta que não a utilizada• Partes de outros plantas• Terra, areia• Análise visual macro e microscópica• Para a droga pulverizada a quantidade de
terra/areia pode ser evidenciada pelo teor de cinzas totais
Ensaios de controle de qualidade - Pureza
� Contaminantes químicos
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal• Resíduos de solventes de extração• Pesticidas e herbicidas• Aflatoxinas (fungos)• Metais pesados (testes colorimétricos
não são aplicáveis – Absorção atômica)
Ensaios de controle de qualidade - Pureza
� Contaminantes biológicos
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal
• Insetos e parasitas
� Contaminantes microbiológicos
• Aplicável a todo tipo de insumo vegetal
• Fungos e bactérias
Ensaios de controle de qualidade - Pureza
� Mais comumente utilizado para droga vegetal inteira, rasurada e pulverizada, extratos secos
� Fabricante faz essa determinação em extratos moles para se certificar da quantidade de água/solvente correta no extrato
Ensaios de controle de qualidade - Umidade
OBRIGADA!!!