Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da resposta Humoral

Estrutura e função de imunoglobulinas

Estrutura de uma molécula de anticorpoImunoglobulinas.

São glicoproteínas heterodiméricas e bifuncionais

A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: cadeias leves e cadeias pesadas.

Cada cadeia (pesada ou leve) possui:

Região variável - muitovariável entre diferentesanticorpos (incontáveis!)

Região constante - altamenteconservada entre os diferentesanticorpos (de poucos tipos!)

A molécula de imunoglobulina em forma de Y pode ser clivada por digestão parcial com proteases.

Os braços do anticorpo são unidos por uma dobradiça flexível.

Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades ou em superfícies amplas dos sítios de ligação dos anticorpos.

As porções Fc e Fab, de um anticorpo, possuemdiferentes funções

Fab: ligar-se ao Ag

Fc: ligar-se a outroscomponentes do sistema imunológico, disparando umaresposta contra o antígeno

Fab

Fc

A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia pela ligaçãoentre o complexo C1 (ptns do sistema complemento) e complexos

antígeno-anticorpo na superfície de células-alvo.

Antibody + complement- mediated damage to E. coli

Healthy E. coli

Electron micrographs of the effect of antibodies and complement upon bacteria

Anticorpos são classificados quanto ao tipo de regiãoconstante que a cadeia pesada apresenta.

ISOTIPOS

cadeia

(alfa)

IgA

cadeia

(delta)

IgD

cadeia

(épsilon)

IgE

cadeia

(gama)

IgG

cadeia

(mi)

IgM

IgM

• cerca de 10% das imunoglobulinas séricas;

• forma monômeros e pentâmeros (5 monômeros interligados por pontes S-S

com auxílio de uma ptna denominada peça J);

• Ig mais eficiente na ativação do complemento;

• funciona como receptor de superfície dos linfócitos B (monômero).

• primeiro isotipo a ser produzido na resposta adaptativa (= fase aguda).

Mudanças conformacionais de IgM induzidas pelo Ag

Conformação plana na forma solúvel

NÃO ATIVA COMPLEMENTO

Conformação em grampo/caranguejo

induzida pela ligação ao Ag

ATIVA COMPLEMENTO EFICAZMENTE

IgG

• principal imunoglobulina sérica (70-75%);

• monômeros;

• divide-se nas seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

• faz fixação do complemento;

• faz opsonização;

• único isotipo que atravessa a barreira placentária;

• neutraliza vírus e bactérias

Anticorpo de maior relevância nos processosinflamatórios!

IgA

• cerca de 15-20% das imunoglobulinas séricas;

• monomêros;

• principal Ig presente nas secreções (saliva, lágrima, leite, etc) e nas superfícies

das mucosas (dímero);

• neutraliza vírus e bactérias nas mucosas

• Ig produzida em maior quantidade

IgD

• monômeros;

• cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas;

• tal como IgM, presente na superfície de linfócitos B.

IgE

• monômeros;

• cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas;

• encontra-se ligada à superfície de mastócitos e basófilos;

• participa dos fenômenos alérgicos (hipersensibilidade tipo I);

• papel protetor contra infecções por helmintos (esquistossomos, por exemplo).

Resumo das principais propriedades e funções dos anticorpos

propriedade/função IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE

Monômero (M), dímero(D) ou pentâmero (P) M M M M P M / D M / D M M

função de receptor na

superfície de linfócitos B - - - - + - - (+) -

fixação do complemento ++ + +++ - +++ - - - -

transferência placentária + + + + - - - - -

presente nas secreções - - - - - + ++ - -

função de receptor nasuperfície de mastócitos e

basófilos- - - - - - - - +

Implicações Clínicas Processos que alteram o nível de Ig no soro:

Infecciosos, autoimunes, malignos, alérgicos e de imunodeficiência

Implicações Práticas

• Imunodiagnóstico de doenças autoimunes, infecciosas e alérgicas;• Imunização passiva;• Quantificação de drogas, hormônios e Ags associados a tumores;• Anticorpos terapêuticos (linfoma e artrite reumatóide).

A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos secretadas por células plasmáticas.

Duas vias para ativação de linfócitos B virgens

Natureza do antígenos

B

B

B

BB B

B

BB

BB

B

B

B

BB B

B

BB

BB

BTh

Antígenos Timo-Independentes

Antígenos Timo-Dependentes

Antígenos T Independentes 1

Componentes da parede célular de bactérias: LPS de bactérias gramnegativas como Brucella abortis

Ativação Policlonal de Linfócito B (mitógeno)

Antígenos T Independentes 2

Componentes da parede celular de bactérias.

Polissacarídeos ou proteínas com estruturas repetitivas: flagelina de Salmonella ou cápsula de Pneumococcus

B

Maioria dos antígenos são T dependentes.

Ag protéicos livres/nativo

Antígenos T Dependentes

Ativação de linfócito B virgem depedente de Linfócito T

B

Sinal 1Ligação do Ag ao BCR

ThTh

CD40Ligante de CD40

CD4

TCR

Sinal 2Ajuda do linfócito T: interação celular ecitocinas

Sinal 1 & 2 induzem linfócito B virgem a sobreviver, proliferar e diferenciar.

MHC II

IL-2IL-4IL-5

Receptoresde citocinas

Um segundo sinal é necessário para a ativação da célula B por antígenos timo-dependentes ou timo-independentes.

Células T auxiliares armadas estimulam a proliferação e, então, a diferenciação das células B ligadoras de antígeno.

Células B e células T auxiliares devem reconhecer epítoposdo mesmo complexo molecular para que possam interagir.

Quando uma célula T auxiliar encontra uma célula B de ligação ao antígeno, ela se torna polarizada e secreta IL-4 e outras citocinas, bem como o ligante CD40, membro da família do TNF associado às células, no local de contato entre as células.

Células B ligadoras de antígenos encontram células T na borda entre a zona das células T e B no tecido linfoide secundário.

As células B ativadas formam os centros germinativos nos folículos linfoides.

ou virgem

Interação com linfócito T

Linfócito B efetor

Fases da resposta imune humoral

• A resposta humoral por anticorpos pode ser dividida em fases.

dias após exposição ao antígeno dias após exposição ao antígeno

qu

anti

dad

e (t

ítu

lo)

de

an

tico

rpo

s

respostaprimária

respostasecundária

1a exposição aoantígeno

2a exposição aoantígeno

plasmócitosecretor

plasmócitosecretor

Linfócito B virgem Linfócito B de memória

plasmócito de longa vida (medulaóssea)

Linfócito B de memória

TROCA DE ISOTIPO DEPENDE DAS CITOCINAS PRODUZIDAS POR LINFÓCITOS Th

Cada classe de imunoglobulina humana tem funções especializadas e distribuição única.

As classes de imunoglobulinas são seletivamente distribuídas no corpo.

Várias doenças comuns são causadas por toxinas bacterianas.

Funções Efetoras de Anticorpos

Neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de sua ação danosa.

Infecção viral das células pode serbloqueada por anticorpos neutralizantes.

Anticorpos podem prevenir a ligação de bactérias à superfície da célula.

Opsonização

Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias

revestidas por anticorpos.

Opsonização

Distintos receptores para a região Fc das diferentes classes de imunoglobulina são expressos em diferentes células acessórias.

Ativação do Complemento

A via clássica de ativação do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo na superfície microbiana

ADCCToxicidade celular mediada por anticorpos

Células-alvo cobertas por anticorpos podem ser mortas por células NK na citotoxicidade mediada por

células dependente de anticorpo (ADCC).

ADCC por eosinófilos

ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

S. mansoni envolvida por eosinófilos