Post on 10-Nov-2018
Declaração de Conflito de Interesse
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, declaro que:
Nos últimos dois anos:
Tenho sido conferencista dos laboratórios Astellas, Aché e GSK.
Para esta palestra recebi patrocínio do Laboratório Aché.
A HPB é a 4a condição mais diagnosticada nos homens acima de 50 anos nos EUA
Prevalência (%)
DAC e Hiperlipidemia
Hipertensão
Diabetes tipo 2
HPB
Osteoartrite
Arritmia
Catarata
DRGE
Bursite
Câncer de Próstata 7,8%
8,0%
8,4%
8,6%
8,8%
13,3%
13,5%
17,5%
45,2%
51,3%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%
Issa MM et al. Am J Manag Care 2006;12 (4 Suppl):S83–9
National Managed Care Benchmark
Etiologia multifatorial da LUTS
As causas mais importantes dos LUTS em pacientes com sintomas incomodados...
LUTS*
Tumor
vesical
Estenose
uretral
Prostatite
Corpo
estranho
ITU
Outros
Bexiga
Neurogênica
Bexiga
Hipoativa
(UAB)
Hiperplasia
Prostática
Benigna
(HPB)
Bexiga
Hiperativa
(OAB)
Poliúria
noturna
Oelke, M. et al. Eur Urol, 64(1): 118-40, 2013.
* LUTS= sintomas do trato urinário Inferior
Estudos que avaliaram a história natural da HPB
Estudo N Seguimento
Olmsted County Study (USA) 471–2115 42 meses–6 anos
Baltimore Long Study of Aging (USA) 537 Transversal
MTOPS 3047 5.5 anos
Forth Valley Study (Scotland) 217 3 anos
Veterans Affairs Hospitals (USA) 556 60 meses
Health Professionals F-up Study (USA) 6100 Tranversal
Urology Practice Study (USA) 500 4 anos
2-Year Combined Finasteride Data 4222 2 anos
The PLESS Study (USA) 3040 4 anos
McConnell et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398.
25
20
15
10
5
0
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
Anos de randomização
Piora no I-PSS > 4 pontos (14%)
RUA (2%)
Progressão da BPH (17%)
Braço do grupo placebo do estudo MTOPS In
cid
ênci
a ac
um
ula
da
(%)
Cirurgia (6%)
Natureza progressiva da HPB
Estudo placebo-controlado N: 3047 homens com LUTS Seguimento: 5 anos
Idade associa-se com piora dos sintomas
Olmsted County Study
Chute, CG. et al. J Urol, 150(1): 85-9, 1993.
Severidade dos Sintomas e Qmáx X RUA
Jacobsen SJ et al. J Urol 1997;158:481–487.
I-PSS ≤7 I-PSS >7
Ris
co R
ela
tivo
de
RU
A
(não
ad
just
ed
o)
Qmáx >12 mL/s
Qmáx ≤12 mL/s
1.0
3.2
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
1.0
3.9
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
Ris
co R
ela
tivo
de
RU
A
(não
ad
just
ed
o)
VP associa-se com progressão clínica
15 Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427.
3.4 3.0
0.3 0.6
5.6
4.3
1.0 2.0
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
Progressão HPB
Aumento do I-PSS ≥ 4
RUA Cirurgia
<31 cc
p<0.0001 p=0.001 p=0.034 p=0.0005
Inci
dê
nci
a
(eve
nto
s p
or
10
0 P
esso
as-a
no
)
≥31 cc
Volume prostático - VP
MTOPS (braço placebo)
PSA associa-se com progressão da HPB
16 Adaptado de Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427.
3.1 2.8
0.3 0.8
5.9
4.5
1.0 1.8
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0 p=0.0002 p=0.0281 p=0.029 p=0.018
RUA Cirurgia
<1.6 ng/ml ≥1.6 ng/ml
Nível PSA
MTOPS (braço placebo)
Inci
dê
nci
a
(eve
nto
s p
or
10
0 P
esso
as-a
no
)
Progressão HPB
Aumento do I-PSS ≥ 4
Fatores de Risco para progressão da HPB
Variáveis de base Variáveis dinâmicas
• Idade > 62 anos¹
• LUTS (I-PSS > 12)²
• Fluxo baixo (Qmax < 12 mL/s)²
• VR elevado (RPM > 300mL)³
• VP > 40 cc³
• PSA > 1,6 ng/mL¹
• Piora no I-PSS > 4 pontos³
• Persistência de sintomas incomodos na vigência de tratamento³
• Aumento no VR independente do tratamento³
1. McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398
2. Emberton M et al. IJCP. 2008;62:1076-1086
3. Emberton M et al. BJU Int. 2011;107:876-880.
Opções de tratamento medicamentoso
Alfabloqueador
Inibidor da 5-alfa redutase
Inibidor da 5-fosfodiesterase
Antimuscarínicos
Agonistas Beta 3
Associações
v 60 % LUTS moderado no momento do diagnóstico1
49 % LUTS moderado a intenso2
1. Carballido J et al. Eur Urol Suppl 2012; 11;98-9.
2. Naslund, MJ. et al. Int J Clin Pract, 2007; 61(9): 1437-1445.
Tratamento medicamentoso M-LUTS/HPB
OMS, Genebra, 1999
M-LUTS (sem indicação de cirurgia)
Sintomas que incomodam ? Sim
Poliúria noturna predominante
Sintomas de armazenamento predominante
Volume prostático > 40 cc ?
Tratamento de longo período ? Educação + mudança de hábito
de vida com ou sem 1-bloqueador
Sintoma de armazenamento residual
Seguimento c/ ou s/ educação + mudança
de hábito de vida Antimuscarínico
Educação + mudança de hábito de vida com
ou sem i5-AR 1bloqueador / i5PDE
Educação + mudança de hábito de vida com
ou sem antimuscarínico
Educação + mudança de hábito de vida com ou sem desmopressina
Sim
Sim
Sim
Sim
Não
Não
Não
Não
Não
Adaptado de Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015).
LUTS moderado/ intenso e
próstata < 40g Alfa bloqueador
LUTS leve/moderado e
próstata > 40g 5 ARIs
LUTS moderado/intenso e
próstata < 40g com (ou sem) DE Tadalafila
A partir de intensidade de sintomas , risco para progressão e presença de DE
LUTS de armazenamento
predominante
Antimuscarínico
ou Agonista β3
Terapia Medicamentosa da HPB: Monoterapia
Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)
Terapia Medicamentosa da HPB: Associação
LUTS moderado/ intenso e
Próstata < 40g com (ou sem) DE Alfabloqueador + Tadalafila
LUTS moderado/ intenso e
Próstata > 40g Alfabloqueador + 5 ARIs
LUTS moderado/intenso e
Próstata > 40g com DE 5 ARIs +Tadalafila
LUTS de armazenamento
após Alfabloqueador
Alfabloqueador +
Antimuscarínico
A partir de intensidade de sintomas, volume prostático (fatores de progressão),
presença de DE, predominância de LUTS de armazenamento
Gravas et al. Guidelines on management of male LUTS, incl. BPO (2015)
Steers W. et cols Urology. 2001;58 (suppl 6A):17–24.
Bartsch G. et al. Eur Urol. 2000;37:367 380.
Dutasterida
Dutasterida
Finasterida
Redução do tamanho da
próstata
DHT Testosterona
x x
x
5-AR = 5-α redutase; DHT = diidrotestosterona
5AR Tipo I
5AR Tipo II
i5-Redutase: Ação farmacológica
Roehrborn CG et al. Urology. 2002;60:434-441.
>90% ~70% DHT sérica
14%-20% Testo sérica
0.5 mg 5 mg Posologia
20%-30% 15%-26% Volume da próstata
PSA total ~50%; PSA livre ~50%
Razão L/T mantida PSA sérico
Tipo I e II Tipo II Receptor inibido (5AR)
Dutasterida Finasterida
i5-Redutase: Comparação Farmacológica
Estudos comparativos Dutasterida vs Finasterida
Metanálise 21 artigos, 29.094 indivíduos 1
Não houve diferença quanto a segurança, Qmáx., redução da próstata.
Dutasterida foi superior na diminuição dos sintomas ( I-PSS).
Problemas de Ejaculação 2
Dutasterida e Finasterida são semelhantes, acima do placebo
A terapia combinada (Alfabloq. + inibidor 5AR) aumenta o risco em 3 x.
•
Yin T et al. Am J Ther, 2015
Gacci M et al. J Sex Med 2014, 11 (6) 1556-66
v
Dutasterida em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos
• I-PSS < 8
• 825 Placebo vs 792 Dutasterida
• Placebo: progressão 36%
• Dutasterida: progressão 21%
• Redução do risco absoluto 15%,
• relativo 41%, NNT 7
• Dutasterida pode diminuir o risco de progressão em homens
assintomáticos e I-PSS < 8.
Toren P, et al BMJ. 2013 Apr 15;346:f2109
Terapia i5AR: Início Precoce ou Tardio?
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Período de estudo [meses]
0
1
2
3
4
5
6
7
Placebo/Dutasterida
Dutasterida/Dutasterida
Double blind Open-Label
4.6%
1.9%
6.7%
3.3%
Debruyne, F. et al. Eur Urol 46:488-495, 2004.
50%
1º fase/ 2º fase
Estudos ARIA 3001; ARIA 3002 e ARIB 3003
19.0% 20.0%
14.0% 13.2% Precoce
Tardio 11. 10.0% 10.2% 9.5%
10.0% 8.1%
7.0% 6.3% 5.0% * P <0.001
† P =0.0002 ‡ P =0.0006 ¶ P =0.0699
4.8%
0.0%
RUA‡ Cirurgia¶ Cirurgia* Progressão clínica†
Progressão clínica*
RUA*
IHCIS PharMetrics
Naslund et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2663–2669
Pacientes recebendo i5AR precocemente tiveram menor probabilidade de ter progressão clínica do que os que receberam tardiamente
2%
Terapia com i5AR: Quando começar?
Ta
xa
s a
cim
a d
e 1
2 m
es
es n
os p
ac
ien
tes
tr
ata
do
s c
om
AB
e i
5A
R
(%
de p
ac
ien
tes
)
Tratamento Medicamentoso da HPB (CombAT)
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Mês de Tratamento
Modificação Média Ajustada do IPSS da linha de base (ITT, LOCF)
tamsulosina
-4.8 -4.5 -4.4 -4.3 -4.5 -4.4
-4.7
-4.5
terapia combinada
-4.8 -4.8
-5.4 -5.6 -6.0 -6.0 -6.2 -6.2
dutasterida
-2.8
-3.4
-4.0 -4.2
-4.8 -4.9 -5.0 -4.9
p<0.001 combo vs. tam
p<0.001 combo vs. dut
Roehrborn CG et al. J Urol, 179: 616-621, 2008.
VPT e VPZT na Terapia Combinada (CombAT)
p<0,001 para tamsulosina vs combinação; † p=0,42 para dutasterida vs combinação; ‡ p=0,053 para dutasterida vs combinação.
Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31.
Incidência de RUA e cirurgia (CombAT)
4,2%
2,2% 2,4%
5,2%
2,7% 3,5%
11,9%
6,8% 7,8%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
RUA ou cirurgia RUA Necessidade de cirurgia
Dut + Tan (n=1610) Dutasterida (n=1623) Tansulosina (n=1611)
Incid
ên
cia
(%
)
RRR = Redução do Risco Relativo
RRR 67.6% RRR 70.6% RRR 65.8%
Roehrborn CG. et al. Eur Urol, 2010; 57(1): 123-31.
Combinação (tansulosina + dutasterida)
Roehrborn CG et al. J Urol. 2008 Feb;179(2):616-21
Efeitos adversos Combinação (%) Dutasterida (%) Tansulosina (%)
Qualquer EA relacionado com
a droga 28 * 21 19
disfunção erétil 9 7 5
ejaculação retrógrada 4 <1 1
alteração (redução) de
libido 4 3 2
falha da ejaculação 3 <1 <1
redução do volume
ejaculado 2 <1 <1
perda de libido 2 1 1
tontura 2 <1 2
aumento mamário 2 2 <1
dor no mamilo 1 <1 <1
dor à palpação mamária 1 1 <1
CombAT 4 anos: Eventos Adversos
Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.
Critérios de Inclusão
Idade > 45 anos
I-PSS > 12
VP > 30cc (TR)
1,5 < PSA < 10 (ng/mL)
Dados do estudo
N: 327
DT36: 164 e DT24+D12: 163
Idade(67,6±7,1 e 66,9±7,5)
I-PSS (16,4±5,8 e 16,5±5,2)
PSA (4,3±2,2 e 4,3±2,3)
Placebo run-in
Combinação (Dutasterida + Tamsulosina)
Dutasterida + Placebo
Combinação
Placebo
DT24 + D12
DT36
4 semanas Single-blind
24 semanas Single-blind
12 semanas Double-blind
1 semana Single-blind
Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.
Pacientes (%)
Desfecho primário na semana 30
% pacientes pior
% pacientes melhor ou igual
Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.
Pacientes (%)
% pacientes pior
% pacientes melhor ou igual
Desfecho primário na semana 30 de acordo com o escore do I-PSS
Barkin J. et cols. Eur Urol 2004; 44: 461-66.
I-PSS Total
Retirada do
Alfabloqueador
Sem. Sem. Sem. Sem. Sem.
Conclusões
• A HPB é uma doença progressiva
• Os fatores de risco para progressão são bem estabelecidos
• O uso de I5AR reduz o risco da progressão, mesmo em
homens oligossintomáticos
• O α-bloqueador pode ser interrompido após período de
establização com o uso de combinação (α-bloq + I5AR) na
maioria dos homens