APOPTOSE, OU MORTE

CELULAR PROGRAMADA

é um processo essencial para a manutenção do

desenvolvimento dos seres vivos, sendo importante para

eliminar células supérfluas ou defeituosas.

As células têm um conjunto de proteínas capazes de atuar como armas de autodestruição. Enquanto a célula é útil ao organismo, ela reprime este mecanismo. Se a célula comprometer a saúde do organismo ou deixar de ser necessária, a apoptose é desencadeada, levando à morte celular. A apoptose pode ser ativada por vários fatores como a remoção de sinais químicos da célula (fatores de crescimento ou de sobrevivência).

Os processos de morte celular podem ser

classificados de acordo com suas características

morfológicas e bioquímicas em: autofagia,

necrose, apoptose, senescência.

Autofagia é um processo adaptativo conservado evolutivamente e controlado geneticamente resposta a um estresse metabólico que resulta na degradação de componentes celulares.

porções do citoplasma são encapsuladas por membrana, originando estruturas denominadas autofagossomos que o se fundem com os lisossomos com hidrolases lisossomais.

A senescência é um processo metabólico ativo essencial para o envelhecimento.

Ocorre por meio de uma programação genética que envolve deterioração dos telômeros e ativação de genes supressores tumorais.

As células que entram em senescência perdem a capacidade proliferativa após um determinado número de divisões celulares.

Os telômeros são estruturas constituídas por de proteínas e DNA não codificante que formam as extremidades dos cromossomos. Sua principal função é manter a estabilidade estrutural do cromossomo. Cada vez que a célula se divide, os telómeros são ligeiramente encurtados e como não se regeneram, chega a um ponto em que não permitem mais a correta replicação dos cromossomos e a célula perde completa ou parcialmente a sua capacidade de divisão. O encurtamento dos telómeros também pode eliminar certos genes que são indispensáveis à sobrevivência da célula.

• A apoptose ocorre em tecidos de um ser humano

saudável, a cada hora, bilhões de células ativam um

programa de morte celular, por mecanismos

intracelulares. Esse processo mata as próprias células

que ocorrendo de maneira controlada - processo

conhecido como morte celular programada.

A apoptose requer energia e síntese proteica para a sua

execução exercendo um papel oposto ao da mitose.

Fisiologicamente, essa morte celular ocorre no

desenvolvimento embrionário, na renovação de células

epiteliais e hematopoiéticas, na atrofia induzida pela

remoção de fatores de crescimento ou hormônios.

Durante a apoptose, a célula sofre alterações

morfológicas características desse tipo de morte

celular. No desenvolvimento embrionário, muitas

células produzidas em excesso são levadas à morte,

contribuindo para a formação dos órgãos e tecidos.

A apoptose é também um mecanismo de defesa, que é ativado sempre que ocorre uma invasão por agentes patogênicos, ou ainda quando o DNA for lesado

APOPTOSE

Linfócitos T CD8+ citotóxicos

Célula Alvo em Apoptose

um fenômeno que ocorre uma retração da célula que causa perda da aderência com a matriz extracelular e células vizinhas. As organelas celulares mantêm a sua morfologia, com exceção, em alguns casos, das mitocôndrias, que podem apresentar ruptura da membrana externa.

A maioria dos tecidos sofre um constante processo de renovação celular graças ao equilíbrio entre proliferação e morte das células, caracterizada por um processo ativo de alterações morfológicas e bioquímicas, a apoptose.

A cromatina sofre condensação e se concentra junto à membrana nuclear, que se mantém intacta. a membrana celular forma prolongamentos (blebs) e o núcleo se desintegra em fragmentos envoltos pela membrana nuclear. Os prolongamentos da membrana celular aumentam de número e tamanho e rompem, originando estruturas contendo o conteúdo celular - corpos apoptóticos.

O núcleo se fragmenta (cariorrexe). A membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos do núcleo;

A cromatina se torna condensada e disposta em grumos colados à carioteca

Atinge células individualmente. A célula se encolhe e o citoplasma fica denso

Os corpos apoptóticos são rapidamente fagocitados por macrófagos e removidos sem causar um processo inflamatório

Corpos apoptóticos

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Necrose x Apoptose

CARACTERÍSTICAS NECROSE APOPTOSE

Estímulo Patológico Fisológico ou Patológico

Ocorrência Grupo de Células Células Individuais

Reversibilidade Irreversível Irreversível

Ativação de Endonucleases Não Sim

Liberação de Enzimas

Lisossomais

Sim Não

Inflamação Exsudativa Presente Ausente

Alterações Nucleares Presente Presente (Cariorrexe)

Morfologia Tumefação e Lise

Celular

Corpos Apoptóticos

CASPASES

Na maioria das células e dos organismos multicelulares, o mecanismo de suicídio/apoptose tem por base as caspases, enzimas sintetizadas nas células a partir percursores inativos (pró-caspases).

A ativação das caspases ocorre por duas vias principais:

uma via extrínseca, mediada por receptores localizados na

membrana celular, chamados receptores da morte, ou por

uma via intrínseca, mediada por estímulos internos de

estresse intracelular, tais como lesão do DNA ou

perturbações no ciclo celular ou nas vias metabólicas

As caspases são proteinas Iniciadoras e Executoras da Apoptose pertencem à família das cisteínas proteases levando à condensação e fragmentação nuclear, externalização de fosfolipídios de membrana que irão sinalizar para estas células serem fagocitadas por macrófagos. São conhecidas 14 caspases humanas, sendo que seis (caspases 3, 6, 7, 8, 9, 10) participam a apoptose. Estão presentes no citosol sob a forma de pró-enzimas inativas, tornando-se ativas após clivagem proteolítica.

Na grande maioria das células em apoptose, observa-se a destruição do material genético, o ácido desoxirribonucléico (DNA). Antes da morte da célula, o DNA é cortado por enzimas em regiões específicas entre os nucleossomas.

Na via extrínseca (também conhecido como "via do receptor de morte"), a apoptose é desencadeada pela ativação induzida por ligante de receptores de morte na superfície da célula.

Na via extrínseca, a ligação

a receptores na superfície

celular como:

FAS (type-II

transmembrane protein)

TNF (tumor necrosis

factor)

promove a ativação de

caspase 8,

Na via intrínseca (também chamado de "via mitocondrial"). É ativada por estresse intracelular ou extracelular como a deprivação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia etc. Os sinais que são transduzidos em resposta a estes insultos convergem principalmente para a mitocôndria que seria como o principal mediador desse tipo de morte. Essa organela integra os estímulos de morte celular, induzindo a permeabilização mitocondrial e conseqüente liberação de moléculas pró-apoptóticas nela presentes.

A homeostasia é mantida pelo controle da quantidade de proteínas anti apoptóticas e pró-apoptóticas. Estímulos, como dano ao DNA, levam ao aumento na expressão das proteínas pró-apoptóticas.

Em resposta ao estresse, membros pró-apoptóticos

dessa família são translocados do citoplasma para a

mitocôndria, onde promovem a liberação do citocromo

c. No citoplasma, o citocromo c liga-se as caspases

Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor 1) e à

prócaspase 9, formando o complexo apoptossomo e

ativando a caspase 9 que, por sua vez, ativa caspase 3;

assim, iniciase a clivagem de substratos específicos que

resultam nos aspectos morfológicos e bioquímicos da

morte celular

Alguns membros desta família, como a Bcl-2 e a Bcl-XL (impedem a libertação do citocromo c da mitocôndria) inibem a apoptose.

TNF – A ativação do (TNFR) pelo TNF provoca uma transdução de sinais reguladores de crescimento para o interior da célula. Em células normais, o TNF atua como estimulador da mitose, no entanto, em células deficientes, ele estimula a apoptose. Isso é devido ao agrupamento de proteínas possuidoras de “death domain” (TRADD, RIP, RAIDD e FADD), recrutadas aquando da ligação do TNF ao TNFR.

• ativada por estresse intracelular ou extracelular como a deprivação de fatores de crescimento, danos no DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes.

• Os sinais que são transduzidos em resposta a estes insultos convergem principalmente para a mitocôndria que seria como o principal mediador desse tipo de morte.

• Essa organela integra os estímulos de morte celular, induzindo a permeabilização mitocondrial e conseqüente liberação de moléculas pró-apoptóticas nela presentes

IAP - Inhibitor of Apoptosis Protein

proteínas inibidoras da apoptose, são moléculas que exercem seu papel antiapoptótico através da capacidade de exerce seu papel antiapoptótico através da capacidade de inibir a atividade das caspases efetoras -3 e -7, da -9 caspases iniciadoras.

A maioria dos tecidos sofre um constante processo de renovação celular graças ao equilíbrio entre proliferação e morte das células, caracterizada por um processo ativo de alterações morfológicas e bioquímicas, a apoptose.