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Akothirene Cristhina Dutra
Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao
exercício e nas 24 horas em indivíduos com síndrome
metabólica conforme classificação da pressão arterial
Dissertação apresentada à Faculdade
de Medicina da Universidade de São
Paulo para a obtenção do título em
Mestre em Ciências
Programa de: Ciências Médicas
Orientadora: Profa. Dra. Ivani Credidio Trombetta
(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 1 de novembro de 2011. A versão
original está disponível na Biblioteca da FMUSP)
São Paulo
2017
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Dutra, Akothirene Cristhina
Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao exercício e nas 24 horas em
indivíduos com síndrome metabólica conforme classificação da pressão arterial /
Akothirene Cristhina Dutra. -- São Paulo, 2017.
Dissertação (mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Educação e Saúde.
Orientadora: Ivani Credidio Trombetta. Descritores: 1.Reflexo barorreceptor 2.Sistema nervoso simpático 3.Pressão
arterial exagerada 4.Monitorização ambulatorial de pressão arterial 5.Síndrome x
metabólica 6.Hipertensão
USP/FM/DBD-127/17
DEDICATÓRIA
Dedico essa dissertação ao Pai Celestial, a minha mãe Fátima Dutra,
sem a qual eu nada conseguiria, nos altos e baixos de minha (nossas) vida
acadêmica, pessoal e social, sempre esteve ao meu lado, mesmo que fosse
em pensamento... Amo-te de uma forma que não cabe em mim.
Ao meu irmão João Paulo (Jú), o qual sempre acreditou em mim e
apoiou-me em minhas decisões. Amo-te e sinto sua falta.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente aos pacientes por viabilizarem o presente
estudo.
A Profa. Dra. Ivani Credidio Trombetta, minha orientadora, “mãe
científica”, com a qual aprendi muito nesses 4 anos de jornada pelo Incor-HC e
pude discutir assuntos imagináveis, uma pessoa que levarei para a vida toda.
Ao Prof. Dr. Carlos Eduardo Negrão, diretor da Unidade de
Reabilitação Cardiovascular, o qual proporcionou esta empreitada científica e
que viabilizou a estrutura necessária para realizar os exames do grupo de
estudos SMet.
As Dras. Maria Janieire N N Alves e Ana.Maria W Braga por
auxiliarem nos testes de esforço cardiopulmonar, com sua experiência e
competência.
As melhores amigas que aqui fiz Ana Luiza Sayegh e Sara Rodrigues,
as quais me ajudaram em momentos complicados de minha jornada, tanto
acadêmica, como pessoal. E surpreendentemente, no último ano, auxiliou-me
como uma verdadeira amiga Patrícia Trevizan. Obrigada meninas sem vocês
não saberia como prosseguir nessa jornada. Amo vocês.
Agradeço também aos amigos Felipe Cepeda, Igor Santos, Adriana
Sarmento, Thais Pavan, com os quais aprendi o que é pertencer ao um grupo
de amigos verdadeiros.
Aos que participaram das viagens internacionais que tive a oportunidade
de realizar graças à pesquisa, Ana Luiza, Sara Rodrigues, Felipe Cepeda,
Igor Santos, Thais Pavan, sem os quais as viagens para Boston, Alemanha,
Amsterdã e Orlando, não seriam tão divertidas e empolgantes. Amo todos.
A minha prima Mariana Fogaça, que tornou-se uma amiga para vida
toda, obrigada por escutar-me, dividir o apartamento no momento que mais
precisei na vida e apoiar-me em minhas loucuras e anseios. Amo-te.
Aos companheiros de grupo “SMet” Felipe Cepeda, Sara Rodrigues e
Jefferson Cabral, obrigada pelas reuniões e discussões em grupo, foram
fundamentais para o nosso crescimento acadêmico.
Aos colegas de trabalho Raphaela Groehs, Lígia Antunes, Denise
Lobo, Edgar Toshi-Dias, Larissa dos Santos, Camila P Jordão, Daniela
Agostinho, Mayara Santos, Luciana XX, Glauce Carvalho, Kelly Correia,
Guilherme Fonseca, Francis Ribeiro, Rafael Armani, Marcelo Santos,
Thiago Goya, Renan Guerra, Rosyvaldo Silva, Thiago \Oliveira, Clévia
Passos, Bruna Piovezani, alguns dos quais, tive contato para discutir sobre
assuntos científicos que foram de estrema importância acadêmica.
Aos médicos da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do
Exercício do InCor, Dra.Patrícia Alves de Oliveira, Dr. Marcel Costa, Dra,
Fabiana Hodas, Dra. Amanda Gonzales, Dra. Luciana D N J de Matos.
As secretárias Monica Marques, Sandra Sino, Mari Santos, Fabiana
Guimarães e Rosangela Aureliano pela ajuda e paciência nesses anos.
A todos os aprimorandos, estagiários e professores que passaram na
Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor,
pelo auxilio e dedicação para com os pacientes do treinamento físico.
As secretárias da Comissão Cientifica do InCor, Elaine, Fabiana e
Marcos.
As secretárias das Ciências Médicas Angélica e Rose, que sempre
tiveram o cuidado de atender-me e guiar-me no caminho certo para com a
documentação e tarefas da pós-graduação.
A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
(CAPES), pela bolsa de estudos durante o mestrado, a qual ajudou-me a
permanecer em São Paulo.
A Fundação Zerbini, por proporcionar-me, financeiramente, a ida para
Orlando-Flórida no congresso American Heart Association (AHA), e a
realizar um dos meus sonhos que era conhecer este congresso e a cidade da
magia também.
A Faculdade de Medicina da USP, a qual encantou-me de uma forma,
que decidi no ano de 2016 prestar vestibular para o curso de medicina, e para
a minha alegria (com muito estudo e poucas horas de sono) eu passei em 3
cursos, UFMT, UNIPAMPA e PUC-Sorocaba. Agora basta correr, estudar mais
um pouco e dormir menos ainda! Só alegria!
EPÍGRAFE
“Algo só é impossível quando alguém duvide e resolva provar ao contrário.”
Albert Einstein
SUMÁRIO
RESUMO
ABSTRACT
INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 1
Atividade nervosa muscular .................................................................................. 4
Sensibilidade barorreflexa ................................................................................... 7
Hipertensão arterial ............................................................................................. 9
OBJETIVOS
Parte 1 ................................................................................................................ 15
Parte 2 ................................................................................................................ 19
HIPÓTESES
Parte 1 ................................................................................................................ 13
Parte 2 ................................................................................................................ 17
MÉTODOS ................................................................................................................ 21
Amostra .............................................................................................................. 22
Desenho Experimental ....................................................................................... 23
Procedimentos .................................................................................................... 24
ANÁLISE ESTATÍSTICA .......................................................................................... 30
RESULTADOS
Parte 1 ...................................................................................................................... 32
Características físicas, capacidade funcional, fatores de risco da SMet ............ 33
Medidas antropométricas e composição corporal............................................... 35
Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar (TECP).................. 35
Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA) ................. 37
Comportamento da pressão arterial durante o TECP (ASC) .............................. 38
Controle autonômico ........................................................................................... 41
RESULTADOS
Parte 2 ...................................................................................................................... 48
Pressão arterial durante o TECP (SMet NT vs. C) ............................................. 49
Monitorização da pressão arterial de 24h (SMet NT vs. C) ................................ 50
Comportamento da PA durante o TECP (ASC) - (SMet NT vs. C) ..................... 50
Controle autonômico (SMet NT vs. C) ................................................................ 54
DISCUSSÃO ............................................................................................................. 56
CONCLUSÕES ......................................................................................................... 66
LIMITAÇÕES ............................................................................................................ 68
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 70
ANEXO A .................................................................................................................. 85
LISTA DE ABREVIATURAS
SMet: síndrome metabólica
ATP III: Adult Treatment Panel III
SBR: sensibilidade barorreflexa
PA: pressão arterial
MAPA: monitorização da pressão arterial de 24 horas
ANSM: atividade nervosa simpática muscular
NT: normotensos
PHT: pré-hipertensos
HT: hipertensos
C: controle saudável
VO2pico: volume máximo de oxigênio
PAS: pressão arterial sistólica
PAD: pressão arterial diastólica
IMC: índice de massa corporal
DM: diabetes mellitus
SNS: sistema nervoso simpático
SNP: sistema nervoso parassimpático
NTS: núcleo do trato solitário
BVLc: bulbo ventrolateral caudal
BVLr: bulbo ventrolateral rostral
FC: frequência cardíaca
NA: núcleo ambíguo
DMV: dorso motor ventrolateral
TECP: teste de esforço cardiopulmonar
PASEX: pressão arterial sistólica exagerada
HA: hipertensão arterial
ECG: eletrocardiograma
SBR+: sensibilidade barorreflexa para aumento
SBR-: sensibilidade barorreflexa para queda
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Ordem das avaliações realizadas na Unidade de Reabilitação
Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor. ................................................... 24
Figura 2 Avaliação da composição corporal por meio da Bioimpedância. ................ 25
Figura 3 Avaliação da atividade nervosa muscular por meio da
microneurografia ....................................................................................................... 28
Figura 4 Monitorização contínua da PA e da FC ...................................................... 29
Figura 5 Análise da sensibilidade barorreflexa através do método de sequência .... 29
Figura 6 Fluxograma ................................................................................................ 33
Figura 7 Comportamento da pressão arterial sistólica (PAS) por meio da área
sob a curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C ................... 39
Figura 8 Comportamento da pressão arterial diastólica (PAD) por meio da área
sob a curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C ................... 40
Figura 9 Comparação da sensibilidade barorreflexa para aumento da PA
(SBR+) entre os grupos síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C .......................... 42
Figura 10 Comparação da sensibilidade barorreflexa para queda da PA
(SBR+) entre os grupos síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C. ......................... 43
Figura 11 Comparação da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) entre
os grupos grupo síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C... .................................. 43
Figura 12 Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA
com a pressão arterial sistólica pico dos grupos SMet (HT, PHT e NT) e C. ............ 46
Figura 13 Porcentagem dos indivíduos que apresentaram pressão arterial
sistólica exagerada (PASEX) durante TECP. ............................................................ 47
Figura 14 Comportamento da PAS (por meio da ASC) durante o TECP entre o
SMet NT e o C. .......................................................................................................... 51
Figura 15 Comportamento da PAD (por meio da ASC) durante o TECP entre o
SMet NT e o C. .......................................................................................................... 52
Figura 16 Correlação bivariada da SBR- com a PAS pico do grupo SMet NT
com PA exagerada (PASEX) no TECP.. ................................................................... 55
Figura 17 Correlação bivariada da SBR- com a PAS do 1º min de recuperação
do grupo SMet NT com PA exagerada (PASEX) no TECP.. ..................................... 55
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Características físicas, capacidade física, e fatores de risco da SMet ....... 34
Tabela 2 Medidas antropométricas e composição corporal ...................................... 35
Tabela 3 Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar ...................... 37
Tabela 4 Monitorização ambulatorial da PA de 24 horas .......................................... 38
Tabela 5 Comportamento da PA durante o TECP .................................................... 41
Tabela 6 Controle autonômico .................................................................................. 42
Tabela 7 Correlação bivariada da SBR+ com a PAS e PAD: clínica, do TECP e
da MAPA de 24 horas ............................................................................................... 44
Tabela 8 Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA
com a PAS e PAD: clínica, do TECP e da MAPA de 24 horas.................................. 45
Tabela 9 Correlação bivariada da atividade nervosa simpática muscular com a
PAS e PAD: clínica, do TECP ................................................................................... 46
Tabela 10 Pressão arterial durante o TECP - SMet NT vs. C ................................... 49
Tabela 11 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)
- SMet NT vs. C ......................................................................................................... 50
Tabela 12 Comportamento da PA durante o TECP - Área sob a curva (ASC) -
SMet NT vs. C ........................................................................................................... 53
Tabela 13 Controle autonômico - SMet NT vs. C ...................................................... 54
RESUMO
Dutra, AC. Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao exercício e nas
24 horas em indivíduos com síndrome metabólica conforme classificação da
pressão arterial [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2017.
Introdução. A progressão da síndrome metabólica (SMet) para a doença
cardiovascular é complexa, multifatorial e pode estar associada, em parte, com
a hiperativação simpática e com a diminuição da sensibilidade barorreflexa
(SBR), mecanismos fortemente associados à hipertensão arterial (HAS).
Adicionalmente, na hipertensão a resposta da pressão arterial (PA) durante o
teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP) e na pressão arterial de 24h
(MAPA) está prejudicada. Não é conhecido se pacientes com SMet mas sem
hipertensão, apresentam estes prejuízos. Hipóteses. Pacientes com SMet com
nível normal de PA clínica apresentam:(1) Resposta aumentada da PA pico e
da PA de recuperação em resposta ao exercício máximo; (2) Prejuízo na PA de
24 horas Além disso, analisamos se estas alterações se correlacionam com a
atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e com a SBR. Métodos. Foram
selecionados 72 pacientes recém-diagnosticados com SMet (ATP III), alocados
em 3 grupos conforme a classificação da PA (segundo as Diretrizes 2013
ESH/ESC):, SMet hipertensos (HT, n=16, 51±9 anos, 33±4 kg/m2), SMet pré-
hipertensos (PHT, n=29, 47±10 anos, 31±3 kg/m2) e SMet normotensos (NT,
n=27, 46±7 anos, 32±4 kg/m2). Um grupo controle (C, n=19, 48±2 anos, 25±2
kg/m2) pareado por gênero e idade foi envolvido no estudo. Foram avaliados: a
ANSM (microneurografia); a SBR (análise das flutuações espontâneas da PA
sistólica e FC) para aumentos (SBR+) e diminuições da PA (SBR-); medidas
auscultatórias da PA no pré-teste, pico, 1°, 2° e 4° min de recuperação (TECP);
e PAS e PAD de 24 horas, vigília, sono e despertar (MAPA de 24h). O estudo
foi dividido em duas partes: Parte 1 - todos os grupos com SMet (HT, PHT e
NT) e C foram estudados; e Parte 2 - somente o grupo SMet NT foi comparado
ao C. Resultados - Parte 1. Os grupos SMet (HT, PHT e NT) foram
semelhantes entre si e apresentaram prejuízo quando comparado ao grupo C
nas características físicas, na capacidade física e nos fatores de risco da SMet.
Na PAS pico atingida no TECP, o grupo SMet HT apresentou valores
superiores quando comparado com SMet PHT, NT, e C (217±23 vs. 202±22;
195±17; 177±24 mmHg; respectivamente; P=0,03). Apresentaram resposta da
PAS exagerada (PAS >190 mmHg para mulheres e >210 mmHg para homens)
81% no grupo HT, 55% no PHT, 37% no NT e 21% no C. Na MAPA, SMet HT
apresentou maior PA de 24h que os outros 3 grupos. (P<0,001). A ANSM foi
maior nos grupos SMet HT, PHT e NT quando comparados ao C (33±7; 30±7;
29±6; vs. 18±1 disparos/min, respectivamente, P<0,001). Somente o grupo
SMet HT apresentou menor SBR+ quando comparado ao grupo C (6±3; 8±3;
9±3; vs. 11±5 mmHg/ms; P=0,002). Os grupos SMet HT e PHT apresentaram
menor SBR-, enquanto SMet NT foi semelhante ao C (7±2; 9±4; 10±3; vs. 12±5
mmHg/ms; P<0,05). Houve correlação entre a SBR- e a PAS pico (r=-0,32,
P=0,04) com todos os sujeitos dos grupos da SMet e C. Resultados Parte 2.
Exceto na PAS no 4º min de recuperação, o grupo SMet NT apresentou maior
PAS e PAD comparado ao C em todos os momentos do TECP. O
comportamento da PAS e PAD pela área sob a curva (ASC) total foi maior no
SMet NT comparado ao C. Na MAPA de 24h, SMet NT apresentou menor PAD
no sono que C. Além disso, SMet NT apresentou menor SBR+ e SBR- e maior
ANSM comparado ao C. Interessantemente, no subgrupo de pacientes com
SMet NT (n=10, 37%) que apresentou PAS pico exagerada a SBR- se
correlacionou fortemente com a PAS pico (r=-0,70, P=0,02) e com a PAS no 1º
min de recuperação (r=-0,73, P=0,04). Conclusão: Pacientes com SMet,
mesmo normotensos, já apresentam resposta exacerbada da PAS e da PAD
durante o TECP, dos quais 40% com PAS pico exagerada. A disfunção
autonômica pode explicar, pelo menos em parte, esta reposta exacerbada.
Descritores: reflexo barorreceptor; sistema nervoso simpático; pressão arterial
exagerada; monitorização ambulatorial de pressão arterial; síndrome x
metabólica; hipertensão.
ABSTRACT
Dutra, AC. Baroreflex sensitivity and inotropic response to exercise and at 24
hours in subjects with metabolic syndrome according to blood pressure
classification [Dissertation]. Sao Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade
de São Paulo"; 2017.
Introduction. The progression of the metabolic syndrome (MetS) to
cardiovascular disease is complex, multifactorial and may be associated in part
with sympathetic hyperactivation and reduced baroreflex sensitivity (BRS),
mechanisms strongly associated with arterial hypertension (AH). Additionally, in
hypertension, the BP response during the maximal cardiopulmonary exercise
test (CPET) and 24h BP (ABPM) is impaired. It is not known whether patients
with MetS but without hypertension present those damages. Hypotheses.
Patients with MetS with normal clinical BP level present: (1) Increased response
of peak BP and recovery BP in response to maximal exercise; (2) Impaired 24
hour BP. In addition, we analyzed if those changes are associated with muscle
sympathetic nerve activity (MSNA) and BRS. Methods. We selected 72 newly
diagnosed patients with MetS (ATP III), subdivided in 3 groups according to the
BP classification (according to the ESH/ESC Guidelines): hypertensive MetS
(HT, n=16, 51±9 years, 33±4 kg/m2), pre-hypertensive MetS (PHT, n=29, 47±
10 years, 31±3 kg/m2) and normotensive MetS (NT, n= 27, 46±7 years, 32±4
kg/m2). A control group (C, n=19, 48±2 years, 25±2 kg/m2) paired by gender
and age was involved in the study. The following were evaluated: the MSNA
(microneurography); BRS (analysis of spontaneous fluctuations of systolic BP
and HR) for increases to BP (SBR+) and for decreases to BP (SBR-); BP
auscultatory measurements in the pre-test, peak, 1st, 2nd and 4th min of recovery
(CPET); and SBP and DBP of 24 hours, wakefulness, sleep and awakening
(24-hour ABPM). The study was divided into two parts: Part 1. All groups with
MetS (HT, PHT and NT) were studied; and C group. Part 2. Only the NT MetS
group was compared to the C. Results Part 1. The MetS groups (HT, PHT and
NT) were similar and were impaired compared to group C in physical
characteristics, physical capacity and risk factors of MetS. In the peak SBP
reached at CPET, HT MetS group presented higher values when compared to
PHT and NT MetS groups and C (217±23 vs. 202±22, 195±17, 177±-24 mmHg,
respectively, P=0.03). There was an exaggerated SBP response (SBP >190
mmHg for women and >210 mmHg for men) in 81% of the HT group, 55% of
the PHT, 37% of the NT and 21% of the C group. In the ABPM, HT MetS had a
higher 24-hour BP than the other 3 groups (P<0.001). The MSNA was higher in
HT, PHT and NT MetS groups when compared to C (33±7, 30±7, 29±6, vs.
18±1 burst/min, respectively, P<0.001). Only the HT MetS group showed lower
SBR+ compared to C (6±3, 8±3, 9±3, vs. 11±5 mmHg/ms, P=0.002). The HT
and PHT MetS groups presented lower SBR-, while NT MetS was similar to C
(7±2; 9 ±4; 10±3, vs. 12±5 mmHg/ms; P<0.05). There was a correlation
between SBR- and peak SBP (r= -0.32, P=0.04) with all subjects from the MetS
and C groups. Results Part 2. Except for SBP in the 4th min of recovery, NT
MetS presented higher SBP and DBP compared to C at all moments of the
CPET. The SBP and DBP responses by AUC analysis were higher in NT MetS
compared to C. In 24h ABPM, NT MetS presented lower DBP in the sleep than
in C. In addition, NT MetS presented decreased SBR+ and SBR- and increased
MSNA compared with C. Interestingly, in the NT MetS subgroup of patients
(n=10, 37%) who showed an exaggerated peak SBP, showed a negative
correlation between BRS- and peak SBP (r=-.70; P=0.01) and SBP at 1st minute
of recovery (r=.73; P=0.04). Conclusion. Patients with MetS, even
normotensive, already present an exacerbated SBP and DBP response during
CPET, of which 40% with exaggerated peak SBP. Autonomic dysfunction may
explain, at least in part, this exacerbated response.
Descriptors: baroreflex; sympathetic nervous system; exaggerated blood
pressure; ambulatory blood pressure monitoring; metabolic syndrome x;
hypertension
1
INTRODUÇÃO
2
A síndrome metabólica (SMet) segundo o ATP III, é caracterizada pela
presença de 3 a 5 fatores de risco cardiovascular, sendo eles: obesidade
visceral, hipertensão arterial, dislipidemia (triglicérides e HDL-c alterados), e
resistência à insulina (Grundy SM et al, 2004).
Está bem estabelecido na literatura que a SMet aumenta o risco da
morbidade e mortalidade cardiovascular em até 78% (Gami AS et al, 2007; Lindgren K et al,
2006). Cerca de 90% dos pacientes com SMet possuem acúmulo de gordura
visceral, sendo este o fator de risco mais prevalente na SMet (Drager LF et al, 2009).
Na classificação mundial de obesidade, o Brasil encontra-se em 3º lugar,
perdendo somente para China e EUA (NCD Risk Factor Collaboration, 2016).
Sabe-se que a obesidade visceral está relacionada com o desbalanço
autonômico, caracterizado por hiperativação simpática e diminuição
parassimpática (Trombetta IC, 2003a,b; Tonacio AC et al, 2006 e Kunioyoshi FH et al 2003). Um dos
mecanismos desse desbalanço é a hiperinsulinemia, que é desencadeada pela
obesidade visceral. Portanto, uma vez que, a glicemia encontra-se aumentada
nesses indivíduos, há um aumento na atividade nervosa simpática (ANS), o
que ocasiona diminuição no fluxo sanguíneo muscular e diminuição na
captação da glicose pelo músculo esquelético. Isto promove o aumento da
resistência à insulina (Straznicky NE et al, 2012).
Além disso, há evidências que a obesidade visceral favorece o acúmulo
de gordura na parede dos vasos, a qual prejudica a liberação e ação dos
fatores vasodilatadores (Zago AS et al, 2006). Este prejuízo na vasodilatação é um
dos principais mecanismos que desencadeiam um aumento na pressão arterial
sistólica (PAS) (Dao HH et al, 2005). O aumento de pressão arterial por um longo
período é primariamente controlado por um ajuste do tônus simpático que
promove: taquicardia, vasoconstrição vascular periférica e redução da
capacitância venosa. Estas adaptações provocam aumento do retorno venoso,
o que sobrecarrega o coração e o pulmão (Kougias P et al, 2010; Haibara AS et al 2000; Izzo Jr
et al, 2008). Guo e cols. (2013) demonstraram que indivíduos com valores
superiores a 130 mmHg de PAS e/ou 85 mmHg de PA diastólica (PAD), ou
seja, pré-hipertensos, apresentam maior risco de mortalidade por doenças
cardiovasculares. Isso é complementado por Mancia e cols. (2014) que em seu
estudo com indivíduos com sobrepeso, maiores de 55 anos, com triglicérides
3
aumentado e histórico familiar de doença cardiovascular, apresentam maiores
chances de desenvolverem pré-hipertensão. Além disso, a pré-hipertensão,
além de aumentar o risco de mortalidade, provoca diminuições na sensibilidade
barorreflexa (SBR) (Laterza MC et al, 2007).
A SBR é gerada pelos barorreceptores -receptores que controlam
oscilações momento a momento da PA- que estão localizados na parede do
seio carotídeo e no arco aórtico e são estimulados pelas deformações destes
vasos. Portanto, o aumento súbito da pressão arterial, acima dos valores
basais, distende a parede dos vasos, ativando os barorreceptores. Uma
situação crônica de pré-hipertensão ou hipertensão arterial sistêmica (HAS)
leva à diminuição da SBR (Laterza MC et al, 2007). Dessa forma é razoável esperar
que as alterações da SBR nos pacientes com SMet estejam relacionadas com
presença da HAS.
A atividade nervosa simpática (ANS) e a SBR são importantes
mecanismos de controle. Quando a pressão cai, os barorreceptores são
desativados e resultam no aumento da ANS e na vasoconstrição. Em
contrapartida, quando há distensão do vaso, os barorreceptores são ativados
inibindo a estimulação da simpática. Adicionalmente, a hiperativação simpática
ocasiona retenção de sódio, aumentando a liberação de renina. Este hormônio
provoca vasoconstrição, elevando assim a PAS. Embora estes mecanismos
sejam necessários para o bom funcionamento do organismo, a hiperativação
simpática em longo prazo favorece o desequilíbrio metabólico (Straznicky NE et al, 2011
e Lambert GW et al, 2010). Além de ser um marcador independente de mortalidade, a
elevação da ANS provoca vasoconstricção, via receptores α-adrenérgicos na
parede vascular, causando aumento da resistência vascular periférica (Trombetta IC
et al, 2003b).
Tonacio e cols. (2006) observaram em obesos que o ganho de peso
corporal provoca um aumento da ANS muscular (ANSM). Neste mesmo
estudo, os autores sugerem que o ganho de peso corporal provoca um
aumento dos ácidos graxos circulantes, principalmente advindos do tecido
adiposo visceral. Este substrato -ácido graxo- interfere na modulação
simpática, sensibilizando as fibras nervosas aferentes no fígado (Lambert EA et al,
4
2014). Em estudo anterior (Lambert GW et al, 2010), foi demonstrado que pessoas
obesas apresentam uma hiperativação simpática, prejudicando a SBR.
Miyai N e cols. (2000) sugerem que a disfunção autonômica pode estar
relacionada ao aumento da gordura visceral corporal, levando a resposta
exacerbada da PA durante um teste de esforço cardiopulmonar máximo
(TECP). Estes autores demonstraram que, homens de meia idade, obesos e
pré-hipertensos, apresentam alterações na resposta da PA durante o TECP e
pressão arterial sistólica exagerada (PASEX). Estas alterações são
responsáveis por um aumento de 2,13 no risco relativo de incidência de HA.
De fato, a gordura visceral, a HAS e as alterações metabólicas estão
relacionadas com a baixa resposta cardiovagal barorreflexa e hiperativação
simpática (Bortolotto LA, 2007, LaRovere MT et al, 1998, Trombetta IC et al, 2010).
Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo investigar em
pacientes com SMet, classificados como normotensos, pré-hipertensos e
hipertensos, o comportamento da PA durante o TECP e durante a MAPA de
24h. Além disso, correlacionar estas respostas da PA com a ANSM e com a
SBR.
1. Atividade nervosa simpática muscular (ANSM)
Estudos têm evidenciado que a hiperatividade nervosa simpática está
associada com a diminuição da SBR e com o aumento da PA (Trombetta IC et al, 2010,
Laterza MC et al, 2007, Toshi-Dias E et al, 2013). Além disso, a hiperativação simpática está
envolvida na liberação de adipocitocinas, provindas da gordura visceral, e
promove a ativação da lipólise, ocasionando a inibição da atividade do GLUT4
na captação da glicose circulante (Lambert GW et al 2010). Ademais, os substratos
advindos da gordura visceral, como, ácidos graxos livres, leptina, TNF-α e
outras adipocitocinas, contribuem para o aumento da ANS em pacientes com
obesidade visceral. O alto nível plasmático desses substratos promove piora na
tolerância a glicose e causa a elevação da PA (Lambert GW et al, 2010).
Entre as possíveis causas e consequências da hiperativação nervosa
simpática em indivíduos com obesidade e pacientes com SMet, são:
hiperinsulinemia, tecido adiposo, hiperleptinemia, estresse, depressão, stress
oxidativo, inflamação, apneia obstrutiva do sono além de polimorfismos do
5
receptor β-adrenérgicos e possuem como mediadores, a hiperativação
simpática, a disfunção endotelial e o aumento do sistema renina-angiotensina,
que por sua vez, participam de lesões de órgãos-alvo (Lambert GW et al, 2010), além
de influenciarem nos desfechos cardiovasculares. Estes mecanismos -
hiperativação simpática, disfunção endotelial e descontrole do sistema renina
angiotensina- provocam insuficiência renal, disfunção diastólica, hipertrofia do
ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca, aterosclerose, retinopatia, HA e
diabetes mellitus II (DM), estes dois últimos, fatores da SMet (Lambert GW et al, 2010).
Kunioyoshi FH e cols. (2003) sugerem que em mulheres jovens e
obesas, a alteração na ANSM pode ser explicada pelo prejuízo na SBR,
sugerindo que a obesidade causa um desbalanço autonômico. Na mesma
linha, Trombetta IC e cols. (2013), demonstram que pacientes com SMet na
presença ou não da AOS, apresentam ANSM aumentada, quando comparado
ao controle saudável, devido a obesidade visceral, que ocasiona prejuízo na
resposta da ANS.
Por outro lado, Seravalle G e cols. (2015) estudaram pacientes com PA:
ótima (<120/80 mmHg), normal (121-129/81-85mmHg) e com pré-hipertensão
(130-139/85-89 mmHg), não obesos e não dislipidêmicos, e verificaram que
aqueles que apresentavam somente a PA como fator de risco cardiovascular
tinham a ANSM e SBR prejudicadas. Portanto, neste estudo fica claro que a PA
exacerbada causa uma disfunção autonômica, com aumento da ANSM, e
diminuição da SBR. Todavia, neste mesmo estudo observou-se que nos
paciente com PA normal, porém com ANSM aumentada, a ANSM estava
associada ao índice HOMA.
Straznick NE e cols. (2016) observaram que pacientes obesos
apresentavam ANSM aumentada na presença e ausência da intolerância a
glicose e nos que tinham com diabetes mellitus tipo 2 (DM II). Após dieta
hipocalórica, todos reduziram os valores de glicose e consequentemente de
insulina, e a redução do peso foi associado com a diminuição da ANSM. No
mesmo estudo, foi observada a diminuição dos índices dislipidêmicos, os quais
também apresentaram associação com a ANSM. Neste estudo, os autores
sugerem que a resistência à insulina é o principal fator para a exacerbação
simpática apresentada pelos pacientes obesos, mesmo após a intervenção
6
nutricional. Com isso, fica evidente, que a ANS está associada à obesidade,
bem como, com os fatores de risco cardiovascular. E que com a prevenção
destes fatores a ANS poderá reduzir para níveis próximos da normalidade.
Tendo isso em vista, as terminações nervosas noradrenergicas da
estimulação simpática das fibras pós-ganglionares que se distribuem pelo
coração aumentam o inotropismo cardíaco e a FC. Nestas terminações
nervosas que seguem para vasos de resistência, a estimulação simpática
causa aumento da resistência periférica (RP) e nos vasos de capacitância,
aumento do retorno venoso (RV) e queda da capacitância venosa (Aires MM, 2008).
Outro mecanismo de regulação PA, de curto e médio prazo via
hormonal, é por meio da secreção de hormônios vasoativos: as catecolaminas,
a renina e o antidiurético (ADH).
As catecolaminas, sintetizadas pela medula adrenal, agem nos nódulos,
átrios, ventrículos e coronárias, bem como, artérias, arteríolas, esfíncteres pré-
capilares, vênulas e veias. As catecolaminas são responsáveis pelo aumento
da velocidade de condução entre os nódulos (atrioventricular e atrioventricular),
inotropismo cardíaco, aumento na resistência periférica sistêmica, aumento na
capacitância vascular e diminuição do retorno venoso. Portanto, hiperativação
do simpático acarretará na elevação do débito cardíaco e da resistência
periférica, logo exacerbação da PA (Aires MM, 2008).
Já a renina, é liberada durante as quedas da PA, e quando isso ocorre, a
liberação deste hormônio -renina- age sobre o angiotensiogenio e libera cerca
de 10 aminoácidos, sendo um dos mais importantes na regulação da PA, a
angiotensina II, qual é formada pela clivagem da angiotensina I, por meio da
enzima conversora de angiotensina (abundante no endotélio vascular e
plasma) (Aires MM, 2008); portanto, com a ocorrência de vasoconstrição recorrente
via acumulo de gorduras ou rigidez vascular (o que ocorre em pacientes com
SMet e hipertensos), a angiotensina II estará em abundancia na corrente
sanguínea, que por sua vez, causa aumento de PA por aumentar a resistência
periférica e a volemia (Grassi G et al, 2015).
O hormônio ADH possui a função inversa da renina, pois ele é
sintetizado nos miócitos atriais, e só é liberado na circulação na ocorrência da
distensão atrial, condicionados ao aumento da volemia e da resistência
7
periférica em níveis elevados da PA, com isso, o hormônio, tem como função
reduzir a FC e a contratilidade cardíaca, além de aumentar a vasodilatação
periférica, o que facilita a filtração capilar e a transposição de fluidos do espaço
vascular para o intersticial -importante na transposição do reservatório venoso
na periferia, retorno venoso- (Aires MM, 2008). Com isso, é de espera-se que os
hormônios renina e antidiurético, de extrema importância na regulação da PA
via barorreceptores, logo é de se pensar, que os barorreceptores, quando
dessensibilizados, estes hormônios também estejam (Grassi G et al, 2015).
2. Sensibilidade barorreflexa (SBR)
O barorreflexo controla a eficiência do controle da PA. Sendo assim, os
barorreceptores são constituídos por terminações nervosas livres, localizados
no seio carotídeo (terminações nervosas dos ramos do nervo glossofaríngeo) e
o arco aórtico (terminações nervosas dos ramos do nervo vago) e são
estimulados pelas deformações das paredes desses vasos. Portanto, com o
aumento súbito de pressão arterial, acima dos valores basais, há a distensão
da parede dos vasos, ativando os barorreceptores que geram uma informação
para que haja aumento da frequência de disparos, que são conduzidos para o
núcleo do trato solitário (NTS). Nele, os neurônios excitam o núcleo ambíguo
(NA) e o núcleo dorsal do vago (NDV), elevando o aumento do tônus vagal
(sistema parassimpático). Além disso, excitam os neurônios GABA-enérgicos
inibitórios, presentes no bulbo ventrolateral caudal (BVLc), que agem em
neurônios pré-motores do simpático presentes no bulbo ventrolateral rostral
(BVLr). Dessa maneira, ocorre diminuição do tônus simpático. Caso haja queda
da PA, ocorre menos excitação dos neurônios relacionados ao sistema nervoso
parassimpático e menor inibição dos neurônios relacionados ao simpático,
decorrentes da menor ativação dos barorreceptores.
Em estudos anteriores (La RovereMTet al, 1998, Lambert E et al 2007b), foi observado
que a SBR está associada a morbidade e mortalidade. Dessa forma, é de
grande valia investigar, se a SBR está diminuída em pacientes com SMet
normotensos.
Sabe-se que SBR possui influência da vasomotricidade, e que na
população hipertensa (Laterza MC et al, 2007) e em pacientes com SMet (Trombetta IC et al,
8
2010 e Dias-Toschi E et al, 2013), ela está diminuída. Ademais, em homens obesos grau 1
(IMC 30-34.9 kg/m2), pré-hipertensos e com gordura visceral aumentada, foi
demonstrado um prejuízo no ganho barorreflexo cardiovagal, condição
associada a maior mortalidade (Beske SD et al, 2002). Uma das possibilidades para
esse prejuízo na SBR pode estar associada à distensibilidade arterial reduzida
na obesidade (Beske SD et al, 2002). Pode-se cogitar que obesidade visceral com
acréscimo de dois ou mais fatores de risco cardiovascular, como ocorre na
SMet, irão agravar essa redução da SBR, potencializando ainda mais o risco
de mortalidade cardiovascular.
Já está bem estabelecido na literatura (Laterza M et al 2007 e Seravalle G et al 2015)
que pacientes hipertensos apresentam a SBR diminuída, bem como a ANSM
aumentada. Porém, não se sabe qual o procedente, se é a obesidade, os
aumentos constantes da PA, via estresse do cotidiano ou fatores genéticos,
sendo que, este último, atinge 5% da população (Martinez TLR et al, 2003 e Fodor G, 2011).
Contudo, o barorreflexo é um modulador da resposta da PA juntamente
com a FC de repouso e do efeito dos mecanismos de ativação sobre a
resposta da FC durante o exercício. Porém, quando a SBR está diminuída não
se sabe se os barorreceptores mantém este papel modelador, pois, há
elevação concomitante da PA e da FC durante o exercício. Todavia, descobriu-
se que o barorreflexo ajusta-se as variações nos níveis de PA, como em
pacientes com pré e hipertensão; e a SBR ajusta-se as variações da PA para
regular a PA exagerada gerada no dia-a-dia (Peçanha, T et al, 2016).
Interessantemente, o estudo de Fadel PJ e cols. (2012) sugere que o
controle barorreflexo via sistema nervoso autonômico, é ativado com as
oscilações da PA produzidas por meio do exercício, e isso pode prejudicar a o
set point, em primeira instância, pois já se sabe que os barorreceptores
ajustam-se as oscilações de queda e aumento de PA (Aires MM, 2008). Por outro
lado, neste mesmo estudo, é demonstrado que o simpático pode influenciar na
ação dos barorreceptores via comando central, por meio da liberação de
hormônios vasoconstritores e dilatadores. Portanto, ele sugere que a resetting
barorreflexo e o aumento da ANSM podem estar interligados, logo, não se sabe
qual influência é prejudica primeiro. Com isso, se a ANSM está aumentada e a
9
SBR está diminuída em pacientes com SMet, o desbalanço autonômico poderia
estar ligado aos níveis pressóricos do cotidiano, no repouso e em exercício.
Gallagher KM e cols. (2006) sugerem que durante o exercício, seja ele
dinâmico ou estático, os barorreceptores adaptam-se, podendo ocorrer uma
desativação dos receptores da PA, pois há uma interação entre o comando
central e o reflexo pressórico do exercício. Portanto, os barorreceptores são
essenciais na modulação das PA durante o exercício (estático ou dinâmico).
Todavia, há outros mecanismos que podem estar envolvidos no processo do
controle pressórico. Se a SBR está prejudicada, provavelmente ela está
influenciando outros mecanismos que regulam a PA, seja ela, no repouso, no
cotidiano ou em exercício.
O estudo de Bringard A e cols. (2017), realizado com 10 pessoas (2
homens e 8 mulheres), jovens, saudáveis, não fumantes e não obesos, foi
observado uma associação da PA de repouso e da PA durante o exercício com
a SBR. Eles sugerem que a associação obtida entre a SBR e a PA do TECP
demonstra a importância que os barorreceptores possuem na regulação da PA
também durante o exercício. Estes autores também sugerem que se a SBR
prejudicada é o mecanismo básico para explicar os valores exacerbados da PA
durante o TECP.
Já no estudo de Lavanga M e cols. (2017), realizado em porcos após
parada cardíaca, observou-se que estes apresentavam uma redução na SBR.
Foi sugerido, que a SBR pode estar prejudicada em razão da desregulação da
FC e da PA após o evento cardíaco. Logo, é de se esperar que a FC e a PA
quando descompensadas podem dessensibilizar os barorreceptores; algo que
ainda é muito discutido na literatura, se primeiramente aparece os fatores de
risco cardiovascular e causam prejuízo na SBR ou se a dessensibilização do
barorreflexo precederia a ocorrência dos fatores de risco.
3. Hipertensão arterial sistêmica (HAS)
A HAS é dada pelas variações do débito cardíaco simultaneamente com
as respostas da resistência vascular periférica, ocasionando o aumento da PA.
Este aumento costuma aparecer com o envelhecimento, isto é, em indivíduos-
acima 40 anos, sendo mais prevalente em homens, do que em mulheres. Isto
10
porque na pré-menopausa as mulheres possuem hormônios –estrogênio e
progesterona-, como fator protetor (Lew J et al, 2017 e Tuomikoski P et al 2017). Entre os
fatores de risco para a HAS são do consumo excessivo de sódio (Mancia G et al,
2013) o sedentarismo, este que pode aumentar em até 30% o risco de
desenvolvimento da HAS. ( Mancia G et al, 2013).
Na HAS, a presença da obesidade potencializa o aumento e causa
hiperativação do simpático: nos rins e na musculatura esquelética, além de
causar vasoconstrição central e periférica. Adicionalmente, HAS ocasiona a
desativação parassimpática, levando ao um desbalanço cardiovagal (Grassi G et al,
1995; Rumantir MS et al; 1999; Huggett RJ et al; 2004; Lambert EA et al; 2007a,b). A obesidade per se já
apresenta um aumento na ativação simpática e este aumento é para manter o
fluxo sanguíneo adequado, a constrição das artérias, vasos e arteríolas o que
causa o aumento da PA. Porém, a repetição continuada desta regulação libera
fatores tróficos, ocasionando a hipertrofia e hiperplasia da parede das artérias,
vasos e arteríolas, podendo gerar um remodelamento do sistema vascular, que
desenvolve a HAS. A HAS acarreta diminuição da atividade dos
barorreceptores, que dependem da distensão dos vasos carotídeos e aórticos
para modelar a pressão arterial a cada batimento cardíaco. (Aires MM, 2008; Zago AS et
al, 2006).
Outro mecanismo envolvido no aumento da PA é a resistência vascular
periférica, que está aumentada em pacientes obesos e hipertensos; pois nestes
pacientes, além do aumento do simpático, a elasticidade dos vasos está
prejudicada em decorrência da rigidez arterial, bem como, formação de placas
de gordura. Estes prejuízos acarretam uma má condutibilidade do fluxo
sanguíneo, o qual diminui o shear stress, levando a uma diminuição da
liberação de óxido nítrico nos vasos destes pacientes, diminuindo ainda mais a
vasodilatação endotélio dependente dos vasos, o que ocasiona o aumento da
PA (Zago AS et al, 2006).
Uma ferramenta utilizada no meio clínico para diagnóstico e prognóstico
de HAS é a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA de 24h).
Este exame que analisa e o comportamento da PA durante um período de 24
horas tem associação aos eventos cardiovasculares e acometimento de lesões
nos órgão alvo (V Diretrizes Brasileiras da MAPA e III Diretrizes da MRPA III, 2011). Além disso, ela
11
parece ser uma boa ferramenta, para de fato, registrar quão grave são as
oscilações da PA no dia-a-dia dos pacientes, como: caminhadas, estresses
rotineiros, hipertensão do jaleco branco, PA eleva-se quando o paciente passa
pela triagem da aferição da PA no consultório (Andrade SS et al, 2010).
Além da medida da PA clínica e da MAPA de 24h, a avaliação da
resposta da PA durante o TECP, como a hiperresponsividade, principal
resposta em níveis extremos de PA, pode auxiliar no prognóstico de doenças
cardiovasculares. Um dos critérios já definidos na avaliação da PA exagerada,
durante o TECP, é o aumento em 20 mmHg da PAD e a PAS pico (PASEX) -
>210 mmHg para homens e >190 mmHg para mulheres- (Tsioufis C et al, 2012) cuja a
ocorrência está associada a desfechos cardiovasculares (Tsioufis C et al, 2008a; Tsioufis
C et al, 2008b e Tsiachris D et al, 2010), como infarto do miocárdio (Laukkanen JA et al, 2004), HAS
(Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Miyai N et al 2000) e acidente vascular cerebral (Kurl S
et al, 2001). Além disso, a avaliação da PAS após esforço (diferença da PAS entre
o 1º minuto de recuperação e a PAS pré-teste) tem valor prognóstico para
doenças cardiovasculares (Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Laukkanen JA et al, 2004 e Kurl
S et al, 2001).
Ademais, um estudo recente demonstrou que idosos do sexo masculino
e com histórico de hipertensão, somente 4% destes pacientes apresentaram
PASEX durante o TECP. Além disso, os pacientes que apresentavam doença
arterial coronariana (DAC) eram menos propensos a desenvolver PASEX. A
justificativa do estudo é que esses idosos com DAC apresentariam somente o
benefício do exercício, ou seja, aumento do DC e manutenção da resistência
vascular sistêmica (Bouzas-Mosquera MC, Bouzas-Mosquera A, 2015).
Na meta-análise feita por Schultz MG e cols. (2015) demonstraram que a
há um risco estimado em até 1,97 para hipertensão quando indivíduos
normotensos (120-129/80-85 mmHg) apresentam PAS exagerada no TECP,
seja no pico ou na recuperação, mostrando a importância desta avaliação.
Portanto, o comportamento da PA durante o TECP em pacientes que não
apresentem a HAS como fator de risco cardiovascular, bem como em
indivíduos saudáveis acima de 40 anos, pode trazer informações precoces
sobre a saúde cardiovascular. Isso foi confirmado por Ito K e cols. (2016), num
estudo de acompanhamento por 10 anos, que observaram que mesmo
12
pacientes com PA ótima, mas com antecedentes cardiovasculares, podem
apresentar PAS exagerada durante o TECP e esta resposta pode estar
associada ao desenvolvimento da HAS.
Adicionalmente, o ganho de 5 kg de peso corporal, independente da
presença de outros fatores de risco cardiovascular, está associado à alteração
da resposta da PA durante o TECP. Além do mais, os pacientes com ganho de
5 kg e que apresentam pressão arterial exagerada (PASEX) durante o TECP,
possuem um aumento em 55% no risco para a hipertensão (Myai N et al, 2000).
Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo investigar, em
pacientes com SMet recém diagnosticados, na presença ou ausência da
hipertensão, se o comportamento da PA durante o TECP está prejudicado e se
o comportamento circadiano da PA através da MAPA de 24h está alterado.
Além disso, verificar como o comportamento da PA durante o TECP e na
MAPA de 24hs se associam com a ANSM e com a SBR, pois independente
dos níveis clínicos, as alterações da PA nessas situações são marcadores
importantes da hipertensão mascarada.
13
HIPÓTESES: PARTE 1
14
Comparados a um grupo controle, pacientes com SMet subdivididos
conforme o nível de PA clínica (HT, PHT e NT) apresentarão:
1) Resposta exacerbada da PAS e PAD no repouso pré-teste, no pico e
na de recuperação do TECP, isto é, em resposta ao exercício máximo;
2) Maiores níveis de PAS e PAD de 24 horas; e
3) Estas alterações se correlacionarão com a ANSM e com a SBR.
15
OBJETIVOS: PARTE 1
16
Objetivo principal:
Analisar a resposta da pressão arterial durante o exercício progressivo
máximo e nas 24 horas de atividades do cotidiano em indivíduos com
síndrome metabólica subdivididos pela classificação da pressão arterial e
um grupo controle, os possíveis mecanismos autonômicos envolvidos.
Objetivo secundário:
Em indivíduos com SMet subdivididos pela classificação da PA, avaliar:
1) Medidas antropométricas e composição corporal: peso corporal, IMC,
circunferência do pescoço, relação cintura e quadril, volume absoluto e
relativo de massa magra e massa gorda;
2) Fatores de risco cardiovascular: circunferência abdominal (CA), glicemia
de jejum, triglicérides, HDL-c, pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica
(PAD);
3) A PAS e PAD no TECP: pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minutos de
recuperação;
4) A PAS e PAD na MAPA 24h: vigília, sono e despertar;
5) Controle autonômico: SBR para aumento e queda da PA e ANSM; e
6) O comportamento da PAS e PAD por meio da área sob a curva (ASC),
em resposta ao exercício e na recuperação ( 1º, 2º e 4º minutos).
Adicionalmente, verificar se há correlação entre os níveis de PAS e PAD
com a ANSM e com a SBR nas medidas:
1) Da MAPA de 24 horas - vigília, sono e despertar; e
2) Do TECP - pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minuto de recuperação.
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HIPÓTESE: PARTE 2
18
Comparados a um grupo controle, pacientes com SMet com nível
normal de PA clínica apresentarão:
1) Resposta exacerbada da PA pico e da PA de recuperação em
resposta ao exercício máximo;
2) Prejuízo na PA de 24 horas; e
3) Estas alterações se correlacionarão com a ANSM e com a SBR.
19
OBJETIVOS: PARTE 2
20
Objetivo principal:
Analisar a resposta da pressão arterial durante o exercício progressivo
máximo e nas 24 horas de atividades do cotidiano em indivíduos com
síndrome metabólica na ausência da hipertensão arterial comparado com
o grupo controle, os possíveis mecanismos autonômicos envolvidos.
Objetivo secundário:
Em indivíduos com SMet normotensos e controle, avaliar:
1) A PAS e PAD no TECP: pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minutos de
recuperação;
2) A PAS e PAD na MAPA 24h: vigília, sono e despertar;
3) Controle autonômico: SBR para aumento e queda da PA e ANSM; e
4) O comportamento da PAS e PAD por meio da área sob a curva (ASC),
em resposta ao exercício, na recuperação (1º, 2º e 4º minutos).
Adicionalmente, verificar se há correlação entre os níveis de PAS e PAD com a
ANSM e com a SBR nas medidas:
5) Do TECP - pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minuto de recuperação.
21
MÉTODOS
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Amostra
Foram estudados pacientes advindos do Ambulatório de Cardiologia do
Exercício do Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo, durante o período de 2005 a 2015.
Inicialmente, os voluntários passaram por uma triagem, para receber
informações sobre o projeto e foram convidados para participar do mesmo. A
seguir, eles passaram por uma avaliação clínica e laboratorial para determinar
a condição de saúde. Aqueles que apresentaram apenas um ou nenhum dos
fatores de caracterização da SMet, participaram do estudo como controle
saudáveis, a fim de estabelecer parâmetros comparativos das medidas
avaliadas.
Critérios de Inclusão: Foram selecionados para o estudo, através de
uma anamnese, os indivíduos que fossem sedentários, de ambos os gêneros,
entre 40 e 60 anos, saudáveis ou que apresentassem SMet, segundo o ATP III.
(Grundy SM et al, 2004; Eckel RH et al, 2005)
Critérios de Exclusão: Foram excluídos do estudo indivíduos que
estivessem em tratamento dietético ou medicamentoso, tabagistas, alcoólicos e
com doença cardiovascular.
Diagnóstico da SMet: A SMet foi diagnosticada segundo o “National
Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (NCEP–ATP III)” .
(Grundy SM et al, 2004; Eckel RH et al, 2005), que caracteriza o indivíduo com SMet, se o
mesmo, apresentar 3 dos 5 fatores seguintes:
1. Circunferência abdominal > 102 cm para os homens e > 88 cm para as
mulheres;
2. Triglicérides >150 mg/dL;
3. HDL-colesterol <40 mg/dL para os homens e <50 mg/dL para as mulheres;
4. Pressão arterial sistólica >130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 85
mmHg;
5. Glicemia de jejum >100 mg/dL.
O presente estudo foi aprovado pela Comissão Científica do Instituto do
Coração (InCor) e pela Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital das
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Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e todos os
voluntários assinaram o Consentimento Livre e Esclarecido (anexo A)
autorizando sua participação no estudo.
Desenho Experimental
Os pacientes selecionados e que aceitaram participar do estudo
passaram pela avaliação médica, e realizaram todos os exames iniciais. Foram
realizadas medidas de pressão arterial, circunferência abdominal, peso
corporal e altura. Foram dosados os níveis séricos de colesterol total,
triglicérides e HDL-colesterol e glicemia de jejum. Após serem diagnosticados
com SMet, foram classificados de acordo com a medida casual de consultório,
segundo “2013 ESH/ESC Guidelines”. Os indivíduos sem fator de risco ou
apenas com circunferência abdominal aumentada foram convidados a compor
o grupo controle (C).
Todas as avaliações foram realizadas dentro de 2 semanas e em 4
visitas subsequentes com intervalos de 24-72 horas entre elas, na Unidade de
Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor. Na primeira
visita clínica, o sangue venoso foi coletado após 10-12 horas de jejum para
medir o colesterol total no soro, triglicérides, colesterol de HDL-c, glicose
plasmática, e insulina. Após a coleta sanguínea os pacientes realizaram uma
refeição leve, e foram submetidos à aferição de três medidas da PA, medidas
de peso, altura, (IMC foi calculado, peso/altura2), circunferência da cintura, do
quadril, do pescoço e bioimpedância. Na segunda visita, após o desjejum, foi
feita a colocação da MAPA de 24 horas pela manhã. Na terceira visita foi feita a
retirada da MAPA e a realização da avaliação autonômica (ANSM e a PA
contínua -não invasiva- (para futura análise da SBR); e quando não foi obtido
um bom sinal da ANSM, uma segunda tentativa foi realizada em uma data
posterior. Na quarta e última, foi realizado o teste de esforço cardiopulmonar
em ciclo ergômetro (Figura 1).
24
Figura 1. Ordem das avaliações realizadas na Unidade de Reabilitação Cardiovascular e
Fisiologia do Exercício do InCor.
Procedimentos
Avaliações antropométricas e de composição corporal. Foram mensurados
o peso (kg) e altura (m) em balança Filizola. O índice de massa corporal (IMC)
foi obtido através do cálculo: peso corporal total dividido pela altura ao
quadrado [IMC=peso (kg)/altura (m2)]. A análise da composição corporal foi
realizada pelo aparelho de bioimpedância tetrapolar (Quantum II, RJL System,
Clinton Twp, MI, EUA), que utiliza das diferentes propriedades de condução
elétrica dos tecidos do organismo. Esse método administra à passagem de
corrente elétrica entre quatro pontos do corpo do indivíduo (membros
superiores e membros inferiores) e mede a oposição à passagem da corrente,
qual fornece valores de resistência e reactância, ambos os valores são
utilizados no software Vcorp, e nele são fornecidos os valores de massa magra,
massa gorda e massa de água em quilogramas e porcentagem. Essa oposição
depende da composição de água da massa magra (músculos) e da massa
gorda (tecido adiposo), sendo a gordura mais resistente à passagem da
corrente elétrica (Figura 2).
25
Figura 2 Avaliação da composição corporal por meio da Bioimpedância.
Circunferência abdominal. Foi mensurada por fita métrica flexível em cima da
cicatriz umbilical. Para indivíduos obesos, para os quais o umbigo encontra-se
direcionado para baixo, devido à curvatura da parede abdominal, a
circunferência abdominal foi medida no ponto médio entre a última costela e a
crista ilíaca. Foram realizadas três medidas consecutivas, sempre pelo mesmo
pesquisador, e o valor predominante foi o registrado (Grundy SM et al, 2004).
Índice cintura – quadril. Foi mensurado por fita métrica flexível em dois
pontos: na menor circunferência da cintura e na maior medida do quadril.
Exames laboratoriais. As amostras de sangue foram obtidas no período da
manhã, com o indivíduo em jejum de 10-12 horas, por veninpuctura.
Glicemia. Foi avaliado pelo método enzimático automatizado (Roche).
Colesterol, triglicérides e HDL-colesterol. Foram avaliados pelo método
enzimático colorimétrico, e o cálculo de LDL-colesterol conforme a “Lipid
Research Clinics Program”. Seguindo a orientação das “IV Diretrizes
Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia
(2007)”, foi feita a dosagem direta do LDL-colesterol (e não calculado pela
equação de Friedewald) sempre que o resultado do triglicérides for maior ou
igual a 400 mg/dL.
Teste de esforço cardiopulmonar. Durante o TECP, o comportamento
cardiovascular e pulmonar foram avaliados. A FC foi avaliada por meio do
eletrocardiograma (ECG), e a PA pelo método auscultatório (O manguito
utilizado foi adaptado conforme o tamanho do braço do paciente). Foi em
26
cicloergômetro eletromagnético (CardioControl), e foi utilizado o protocolo
rampa com aumentos de 5-20 watts por minuto, com velocidade entre 60-70
rotações por minuto. Foi perguntado ao paciente sobre seus sintomas ao
esforço, como cansaço, falta de ar, tontura, dor no peito e pernas. O término do
exame ocorreu quando o paciente referiu exaustão física ou por critério médico
(ocorrência de sinais e sintomas). O período pós-esforço (acompanhamento do
ECG e de PA) perduraram por mais 6 minutos. Qualquer ocorrência de
sintomas ou alteração observada no ECG, o exame foi cessado e o paciente foi
excluído do protocolo experimental. (American College of Sports Medicine.Guidelines for exercise
testing and prescription, 2000).
Pressão arterial pré-teste, pico e de recuperação do 1º, 2º e 4º
minuto. Foram obtidas durante o TECP; a PA pré-teste consiste da medida
que ocorre em repouso sentado na bicicleta, durante a adaptação do indivíduo
com o bucal; a PA pico (máxima) consiste na maior PA atingida durante o
esforço físico e a PA de recuperação, foram geradas logo após o término do
exercício máximo nos do 1º, 2º e 4º minuto.
Delta da pressão arterial. O delta foi avaliado por meio da PA sistólica
do 1º minuto de recuperação - PA sistólica pré-teste (Criqui MHet al 1983; Mathews CE et al,
1998; Laukkanen JA et al, 2004; Kurl S et al, 2001).
Pressão arterial sistólica exagerada. Foi considerada como exagerada
a PA sistólica pico >210 mmHg para homens e >190 mmHg para mulheres
(Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Laukkanen JA et al, 2004).
Monitorização ambulatorial da pressão arterial. No período da manhã o
monitor de PA de 24 horas (Spacelabs 90270) foi colocado no braço não
dominante do paciente e programado para realizar aferições da PA a cada 10
minutos (diurno) e 20 minutos (noturno), sendo analisadas as médias durante a
vigília, durante o período noturno e o despertar, com o intuito de totalizar 24
horas, entre vigília, sono e despertar. Após a instalação do monitor no paciente,
o mesmo retornou as suas tarefas diárias, aconselhado a evitar a execução de
exercícios físicos, a ingestão de álcool e dormir no período vespertino. As
tarefas realizadas durante o período de 24 horas foram registradas em um
relatório sucinto. No dia seguinte, ele retornou ao laboratório para retirar o
monitor e por meio de uma análise via Excel foram avaliadas as medidas de PA
27
de 24 horas, de vigília (momento que o indivíduo se encontra acordado após a
colocação do monitor), de sono (momento que o indivíduo adormece) e do
despertar (momento que o indivíduo desperta até a retirada do monitor). O
manguito utilizado foi adaptado conforme o tamanho do braço do paciente (V
Diretrizes Brasileiras da MAPA e III Diretrizes da MRPA III, 2011).
Avaliação do controle autonômico. O paciente compareceu ao laboratório na
parte da manhã para a realização da avaliação do controle autonômico
(microneurografia e da sensibilidade barorreflexa espontânea). O exame foi
realizado em ambiente controlado, e com o sujeito em decúbito dorsal. O
paciente/voluntário foi orientado a realizar uma refeição leve e a evitar a
ingestão de café, chá, chocolate, estimulantes em geral no dia do exame.
Microneurografia. A atividade nervosa simpática muscular foi avaliada
a partir da técnica direta de registro de multiunidade da via pós-ganglionar
eferente, do fascículo nervoso muscular, no nervo fibular, imediatamente
inferior à cabeça fibular, e de um microeletrodo referência colocado
aproximadamente á um centímetro de distância do microeletrodo intraneural. A
ANSM foi avaliada por meio de registro contínuo, durante todos os
experimentos (Negrão CE et al, 2001). O sinal do nervo foi analisado por meio da
contagem do número de descargas ocorridas por minuto (Khan BB, 1996; Trombetta IC et
al, 2003b). (Figura 3)
28
Figura 3 Avaliação da atividade nervosa muscular por meio da microneurografia
Análise da sensibilidade barorreflexa espontânea. O exame foi realizado
por meio da monitorização contínua da PA e da FC, obtidos pelo Finometer
(Finapres Medical Systems - FMS) (Figura 4). A resposta da sensibilidade
barorreflexa foi realizada através do método de sequência. Esse método
consiste da identificação de três ou mais batimentos sequenciais, em que a
pressão arterial sistólica (PAS) e o intervalo cardíaco (intervalo R-R) alteram
progressivamente em aumentos e quedas na mesma direção, durante o
comportamento espontâneo. Os consecutivos e simultâneos aumentos de PA
representam ativação espontânea dos barorreceptores, e as quedas da PA
representam desativação espontânea dos barorreceptores. Os valores
utilizados para gerar uma sequência da PAS (mmHg) e do intervalo R-R (ms) é
de 1mmHg para 3ms. A resposta da sensibilidade barorreflexa é obtida através
do slope gerado por uma regressão linear, relacionada com a PAS e o intervalo
R-R (Kim SYet al 1997, Parati G et al 2000, Bertieri G et al 1988, Hughson RL et al 1993, Parlow L et al 1995,
Trombetta IC et al 2010). (Figura 5).
29
Figura 4 Monitorização contínua da PA e da FC.
Figura 5 Análise da sensibilidade barorreflexa através do método de sequência.
30
ANÁLISE ESTATÍSTICA
31
O cálculo amostral foi determinado de acordo com estudo prévio (Farah R et al, 2008).
Levou-se em consideração um poder de 80% com erro do tipo I com duas
extremidades (alfa 0,05). Nesse caso, o valor encontrado foi de 18 indivíduos por
grupo.
Os dados estão apresentados em média desvio padrão. O teste Kolmogorov-
Smirnov foi aplicado para analisar a normalidade de todas as variáveis entre os
grupos C, SMet HT, SMet PTH, e SMet NT, seguido do teste de Levene para
analisar a homogeneidade. Se confirmada a possibilidade do uso de teste
paramétrico, ou seja, quando encontrada distribuição normal e homogênea, foi
utilizada a análise de variância de um e dois fatores (one-way and two-way
ANOVA). Em caso de diferença significativa, a comparação foi realizada pelo
Post-hoc de Scheffè. Para as variáveis que não apresentaram distribuição
normal e/ou homogeneidade foi utilizado o teste não paramétrico Kruskal–
Wallis. A correlação bivariada foi realizada pelo teste de correlação de
Spearman (para as variáveis não paramétricas) ou de Pearson (para as
variáveis paramétricas).
Foram considerados significantes os resultados cujos níveis descritos se
apresentaram inferiores a P<0,05.
32
RESULTADOS PARTE 1
33
Foram estudados 91 indivíduos (Figura 6). O grupo controle (sem SMet)
foi composto por 19 indivíduos. O grupo com SMet foi composto por 72
indivíduos, os quais foram subdivididos conforme a PA clínica, como SMet
hipertensos (HT, >140/90 mmHg, n=16), SMet pré hipertensos (PHT, >130-
139/84-89 mmHg, n=29) e SMet normotensos (NT, <129/84 mmHg, n=27).
Figura 6. Fluxograma. SMet= síndrome metabólica; C= controle saudável; SMet NT= síndrome
metabólica normotenso; SMet PHT= síndrome metabólica pré hipertenso; SMet HT= síndrome
metabólica hipertenso.
Características físicas, capacidade funcional, fatores de risco da SMet
A Tabela 1 apresenta os dados das características física, capacidade
física, fatores de risco da SMet e índice de apneia e hipopneia. Quanto às
características físicas, os grupos foram semelhantes em relação ao gênero e
idade. Os subgrupos com SMet (HT, PHT, NT) diferem do grupo C
apresentando maiores valores no peso e no IMC. Já na capacidade funcional,
dada pelo VO2pico, o grupo SMet HT foi menor apenas que o grupo SMet PHT.
Quanto aos fatores de risco cardiovascular da SMet, os grupos da SMet (HT,
PHT e NT) apresentaram prejuízo em todas as variáveis comparados ao C,
exceto o grupo PHT na glicemia e o grupo SMet HT no HDL-c, que foram
semelhantes ao grupo C. Como esperado, o grupo SMet HT apresentou
maiores níveis de PAS e PAD clínica que os grupos SMet PHT, SMet NT e C,
34
enquanto que no grupo SMet PHT a PAS clínica foi maior que o grupo SMet
NT. A porcentagem dos fatores de risco da SMet está conforme o sexo dos
pacientes (Tabela 1).
Tabela 1: Características físicas, capacidade física, e fatores de risco da SMet
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Características físicas e capacidade física
Gênero (F/M) 10/9 11/16 13/16 9/7
Idade (anos) 48±7 46±7 47±10 51±9
Peso (kg) 70±11 88±13* 88±14* 93±14*
IMC (kg/m2) 25±2 32±4* 31±3* 33±4*
VO2pico (ml/kg/min) 26±7 26±6 23±5 20±5†
Fatores de risco da SMet
CA (cm) 90±9 106±8* 106±8* 107±7*
Porcentagem (%) 31% 93% 97% 94%
Glicemia (mg/dL) 93±8 102±12* 100±10 106±10*
Porcentagem (%) 21% 56% 55% 69%
TG (mg/dL) 98±55 199±143* 178±87* 199±109*
Porcentagem (%) 5% 52% 59% 56%
HDL-c (mg/dL) 51±11 39±9* 41±9* 43±9
Porcentagem (%) 26% 74% 79% 56%
PAS clínica (mmHg) 111±6 117±6* 131±2*† 155±15*†‡
Porcentagem (%) 0% 0% 100% 100%
PAD clínica (mmHg) 70±9 82±8* 87±9* 99±9*†‡
Porcentagem (%) 31% 41% 66% 100%
Dados expressos em Média ± DP. IMC= Índice de massa corporal; VO2máx= volume máximo
de oxigênio consumido durante o teste de esforço cardiopulmonar máximo; TG= triglicérides; HDL-c= Hight Density Lipoprotein cholesterol; CA= circunferência abdominal; PAS= pressão
arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; %= porcentagem do fator de risco da SMet.
*p<0,05 vs; C.† p<0,05 vs. SMet NT; ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.
35
Medidas antropométricas e de composição corporal
Na Tabela 2 são apresentadas as medidas antropométricas e de
composição corporal. Nas medidas de circunferência da cintura e do quadril os
grupos SMet NT, PHT e HT apresentaram valores maiores quando
comparados ao grupo C. Não houve diferenças entre os grupos na
circunferência do pescoço. Na composição corporal, embora não tenha havido
diferenças percentuais da composição água, massa magra e massa gorda, o
grupo SMet HT apresentou valores maiores no peso em água, de massa magra
e massa gorda corporal quando comparado ao grupo C (Tabela 2). Os três
grupos da SMet PHT e NT apresentaram maior peso de massa gorda quando
comparado grupo C.
Tabela 2: Medidas antropométricas e composição corporal
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Medidas antropométricas e composição corporal
CP (cm) 36±3 40±4 39±4 40±3
Ccintura (cm) 87±10 101±9* 97±9* 101±8*
Cquadril (cm) 93±18 111±8* 108±8* 111±6*
H2O corporal (kg) 36±7 44±8 44±9 45±10*
H2O corporal (%) 53±5 65±8 50±5 49±7
MM (kg) 49±10 60±10 59±12 62±14*
MM (%) 71±6 68±8 68±7 66±9
MG (kg) 19±5 28±9* 28±7* 31±8*
MG (%) 28±7 32±8 32±7 34±9
Dados expressos em Média ± DP. CP= circunferência do pescoço; Ccintura= circunferência da
cintura; Cquadril= circunferência do quadril; H2O corporal= volume de água corporal; H2O
corporal %= porcentagem do volume de água corporal; MM= massa magra: peso de massa
magra; MM %= porcentagem de massa magra; MG= peso de massa gorda; MG %= peso de
massa gorda. * p<0,05 vs. C. † p<0,05 vs. SMet NT. ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.
Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar (TECP)
Na análise do comportamento da PAS durante o TECP houve interação
na análise de variância de 2 fatores (P=0,03). Durante o TECP, somente o
36
grupo SMet HT apresentou PAS pré-teste aumentada quando comparado com
C, não havendo diferenças entre os grupos SMet HT, PHT e NT. Na PAS pico
os grupo SMet HT e PHT apresentaram valor aumentado quando comparado
ao C e somente o grupo SMet HT apresentou valor aumentado quando
comparado ao grupo SMet PHT e NT. Na PAS do 1º, 2º e 4º minuto de
recuperação o grupo SMet HT apresentou valor aumentado quando comparado
ao grupo SMet NT e C, por outro lado somente no 1º e 2º minuto de
recuperação o SMet PHT apresentou valor maior quando comparado ao grupo
C. (Tabela 3). Na PAD pré-teste, pico do 1º, 2º e 4º minuto de recuperação
houve diferença entre os grupos (P<0,001) e entre as fases (P<0,001), porém
não houve interação. Nos grupos, houve diferença da PAD do grupo SMet HT
quando comparado aos grupos SMet PHT, NT e C. O grupo SMet PHT
apresentou diferença quando comparado ao grupo SMet NT. Nas fases, é
relevante destacar a diferença entre a PAD do pré-teste e da PAD de
recuperação, dessa maneira, houve diferença somente da PAD pré-teste
quando comparado com a PAD do 1º minuto de recuperação.
37
Tabela 3: Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço
PAS pré-teste (mmHg) 112±8 122±8 129±12 144±18*
PAD pré-teste (mmHg) 75±8 83±6 89±9 96±13
PAS pico (mmHg) 177±24 195±17 202±22* 217±23*†‡
PAD pico (mmHg) 79±10 91±11 95±13 107±15
PAS 1ºmin rec (mmHg) 167±21 188±16 189±22* 212±19*†
PAD 1ºmin rec (mmHg) 78±11 87±10 89±12 104±15
PAS 2ºmin rec (mmHg) 153±22 169±16 179±21* 190±27*†
PAD 2ºmin rec (mmHg) 76±9 85±8 89±12 101±15
PAS 4ºmin rec (mmHg) 135±19 142±17 148±17 165±23*†
PAD 4ºmin rec (mmHg) 74±8 84±7 85±9 98±15
PAS 1º min rec – PAS
pré-teste (mmHg)
56±20 66±17 60±22 71±18
Dados expressos em Média ± DP. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial
diastólica; PAS 1º min rec, 2º min rec, 4º min rec= pressão arterial sistólica do primeiro,
segundo e quarto minuto de recuperação do teste cardiopulmonar de esforço; PAD 1º min rec,
2º min rec, 4º min rec= pressão arterial diastólica do primeiro, segundo e terceiro minuto de
recuperação do teste cardiopulmonar de esforço.* p<0,05 vs; C.† p<0,05 vs. SMet NT; ‡
p<0,05 vs. SMet PHT.
Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA)
Na Tabela 4 são apresentados os dados da MAPA de 24 horas. Houve
diferença entre os grupos (P<0,001) e fases (P<0,001), porém não houve
interação. Entre os grupos, houve diferença do grupo SMet HT quando
comparado com o grupo SMet PHT, NT e C. Entre as fases, houve diferença
entre todas as PA de 24h, vigília, sono e despertar, todavia, não há relevância
quanto a estes dados (Tabela 4).
38
Tabela 4: Monitorização ambulatorial da PA de 24 horas
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)
PAS 24h (mmHg) 116±9 117±8 120±9 130±17*†‡
PAD 24h (mmHg) 78±9 76±7 76±7 80±13*†‡
PAS vigília (mmHg) 120±9 123±8 126±9 136±17*†‡
PAD vigília (mmHg) 82±9 81±8 81±8 86±13*†‡
PAS sono (mmHg) 107±12 104±8 109±9 118±18*†‡
PAD sono (mmHg) 71±10 64±7 65±8 69±13*†‡
PAS despertar (mmHg) 116±12 119±10 123±13 137±18*†‡
PAD despertar (mmHg) 78±11 80±10 79±10 85±13*†‡
PAS dipping (%) 13±9 19±7 17±7 19±10*†‡
Dados expressos em Média ± DP. PAS 24h= pressão arterial sistólica de 24 horas; PAD 24h=
pressão arterial diastólica de 24 horas; PAS vigília= pressão arterial sistólica de vigília; PAD
vigília= pressão arterial diastólica de vigília; PAS sono= pressão arterial sistólica de sono; PAD
sono= pressão arterial diastólica de sono; PAS despertar= pressão arterial sistólica de
despertar; PAD despertar= pressão arterial de despertar; PAS dipping= pressão arterial
sistólica de vigília – pressão arterial sistólica de sono. *p<0,05 vs. C. †p<0,05 vs. SMet NT.
‡p<0,05 vs. SMet PHT.
Comportamento da pressão arterial durante o TECP- Área sob a curva
(ASC)
Não houve diferença entre os grupos no tempo de exercício e na carga
utilizada no protocolo rampa, o que nos permitiu avaliar o comportamento da
PAS e da PAD durante o exercício através da área sob a curva (ASC). A ASC
total foi feita para analisar o comportamento da PAS e PAD durante todo o
TECP, isto é no período de exercício e período de recuperação (Figura 7 e 8,
respectivamente). Na ASC total (período de exercício e recuperação) não
houve diferença entre os grupos. Também analisamos o comportamento da
PAS e PAD pela ASC no período de exercício e separadamente a ASC minuto
a minuto, nos 4 minutos da recuperação (Tabela 5). No momento de exercício
(Tabela 5), isto é, entre o pré-teste e o pico do exercício, não houve diferença
entre os grupos no comportamento da PAS e PAD. Contudo, no estudo da PAS
39
através da ASC no período entre o pico e a o 1º min, entre o 1º e 2º min e entre
o 2º e o 4º min de recuperação, os grupos SMet NT, PHT e HT apresentaram
valores aumentados da PAS quando comparados ao grupo C, sendo que SMet
HT foi maior que SMet NT (Tabela 5). Já no estudo da PAD, a ASC no período
entre o pico e a o 1º min, entre o 1º e 2º min e entre o 2º e o 4º min de
recuperação, somente os grupos SMet PHT e HT apresentaram valores
aumentados da PAS quando comparados ao grupo C, sendo que o SMet HT foi
maior que PHT e NT (Tabela 5).
Figura 7. Comportamento da pressão arterial sistólica (PAS) por meio da área sob a
curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C.
40
Figura 8. Comportamento da pressão arterial diastólica (PAD) por meio da área sob a curva
(ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C.
41
Tabela 5: Comportamento da pressão arterial durante o teste de esforço
cardiopulmonar avaliado por meio da área sob a curva (ASC)
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Área sob a curva (ASC)- PAS
Pré-teste e pico 1547±456 1830±389 1619±486 1755±451
Pico e 1º min de rec 171±22 190±15* 196±22* 218±20*†‡
1º e 2º min de rec 159±21 178±15* 184±20* 202±2*†
2º e 4º min de rec 285±35 311±29* 330±33* 359±50*†
Área sob a curva (ASC) - PAD
Pré-teste e pico 826±237 1008±210 898±266 976±257
Pico e 1º min de rec 79±10 88±10 91±12* 106±15*†‡
1º e 2º min de rec 77±10 86±9 89±11* 103±15*†‡
2º e 4º min de rec 150±18 168±12 103±15* 199±31*†‡
Dados expressos em Média ± DP. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial
diastólica; Pré-teste e pico= pressão arterial do pré-teste ao pico; Pico e 1º min de rec =
pressão arterial do pico ao 1º minuto de recuperação; 1º e 2º min de rec = pressão arterial do
1º ao 2º minuto de recuperação; 2º e 4º min de rec= pressão arterial do 2º ao 4º minuto de
recuperação; *p<0,05 vs. C. †p<0,05 vs. SMet NT. ‡p<0,05 vs. SMet PHT.
Controle autonômico
Na Tabela 6 são apresentados os dados do controle autonômico
Somente o grupo SMet HT apresentou diminuição na sensibilidade barorreflexa
para aumento da PA (SBR+) quando comparado ao grupo C (Tabela 6 e
Figura 9). Já na sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-), o grupo
SMet HT e PHT apresentaram valor menor quando comparados ao grupo C,
enquanto SMet NT foi semelhante ao grupo C (Tabela 6 e Figura 10). Na
ANSM, os grupos SMet HT, PTH e NT foram semelhantes entre si e
apresentaram valores maiores quando comparados ao grupo C (Tabela 6 e
Figura 11).
42
Tabela 6: Controle autonômico
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
SMet PHT
(N=29)
SMet HT
(N=16)
Controle autonômico
SBR+ (mmHg/ms) 11±5 9±3 8±3 6±3*
SBR- (mmHg/ms) 12±5 10±3 9±4* 7±2*
ANSM (disparos/min) 18±4 29±6* 30±7* 33±7*
SBR+ =sensibilidade barorreflexa para aumento da PA; SBR-=sensibilidade barorreflexa para
queda da PA ANSM= atividade nervosa simpática muscular.* p<0,05 vs; C; † p<0,05 vs. SMet
NT; ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.
Figura 9 Comparação da sensibilidade barorreflexa para aumento da PA (SBR+) entre os
grupos síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), síndrome metabólica pré-hipertenso (SMet
PHT), síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C). *p<0,05 vs. C.
43
Figura 10. Comparação da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR -) entre os
grupos síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), síndrome metabólica pré-hipertenso (SMet
PHT), síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C). *p<0,05 vs. C.
Figura 11. Comparação da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) entre os grupos
grupo síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), grupo síndrome metabólica pré-hipertenso
(SMet PHT), grupo síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C).
*p<0,05 vs. C.
44
Na Tabela 7 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os grupos
SMet (HT, PHT e NT) e C entre a SBR+ e PAS e PAD clínicas; entre a SBR+ e
a PAS e PAD no pré-teste e no pico do esforço máximo no TECP; entre a
SBR+ e PAS no despertar na MAPA de 24h. Foram incluídas as PA que
apresentaram correlação significativa (Tabela 7).
Tabela 7: Correlação bivariada da SBR+ com a PAS e PAD: clínica, do TECP e
da MAPA de 24 horas
R
SBR +
P
PAS clínica (mmHg) -0,31 0,004
PAD clínica (mmHg) -0,25 0,02
PAS pré-teste (mmHg) -0,31 0,004
PAD pré-teste (mmHg) -0,31 0,004
PAD pico (mmHg) -0,29 0,007
PAS despertar (mmHg) -0,27 0,02
PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica.
Na Tabela 8 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os
grupos SMet (HT, PHT e NT) e C entre a SBR- e PAS e PAD clínicas; entre a
SBR- e PAS e PAD no pré-teste, no pico e no 1º, 2º e 4º min de recuperação
no esforço máximo no TECP; entre a SBR- e PAS nas 24h, na vigília e no
despertar na MAPA de 24h. Foram incluídas as PA que apresentaram
correlação significativa (Tabela 8).
45
Tabela 8: Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA
com a PAS e PAD: clínica, do TECP e da MAPA de 24 horas
R
SBR -
P
PAS clínica (mmHg) -0,38 <0,001
PAD clínica (mmHg) -0,27 0,01
PAS pré-teste (mmHg) -0,36 0,001
PAD pré-teste (mmHg) -0,34 0,001
PAS pico (mmHg) -0,36 0,002
PAD pico (mmHg) -0,37 <0,001
PAS 1º min rec -0,27 0,02
PAD 1º min rec -0,27 0,02
PAS 2º min rec -0,30 0,008
PAD 4º min rec -0,26 0,03
PAS 24H -0,27 0,02
PAS vigília -0,29 0,01
PAS despertar -0,29 0,01
PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica.
Na Tabela 9 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os
grupos SMet (HT, PHT e NT) e C entre a ANSM e PAS clínica; entre a SBR- e
PAS e PAD no pré-teste, PAS no pico, PAS no 1ºmin e PAD do 4º min de
recuperação no TECP. Foram incluídas as PA que apresentaram correlação
significativa (Tabela 9).
46
Tabela 9: Correlação bivariada da atividade nervosa simpática muscular com a
PAS e PAD: clínica, do TECP
R
ANSM
P
PAS clínica (mmHg) -0,40 0,002
PAS pré-teste (mmHg) -0,28 0,03
PAD pré-teste (mmHg) -0,27 0,03
PAS pico (mmHg) -0,36 0,005
PAS 1º min rec (mmHg) -0,36 0,008
PAD 4º min rec (mmHg) -0,29 0,05
PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica.
Análises adicionais mostram que houve correlação significativa entre
SBR- e a PAS pico com a inclusão de todos os grupos (Figura 12).
Figura 12. Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA com a pressão
arterial sistólica pico dos grupos SMet (HT, PHT e NT) e C.
47
Na Figura 13 observa-se que durante o TECP, apresentaram pressão arterial
sistólica exagerada (PASEX), 81% do grupo SMet HT, 55% do grupo SMet
PHT e 37% do grupo SMet NT. Apesar de não esperado, 21% dos indivíduos
saudáveis apresentaram PASEX (Figura 13).
Figura 13. Porcentagem dos indivíduos que apresentaram pressão arterial sistólica exagerada
(PASEX) durante teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP).
48
RESULTADOS PARTE 2
49
Com o objetivo de testar a hipótese, que os pacientes com SMet
normotensos apresentam resposta da PAS e PAD exacerbada durante o
TECP, prejuízo na MAPA de 24h e controle autonômico descompensado,
comparamos isoladamente o grupo SMet e C.
Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço.
O grupo SMet NT quando comparado com o C apresentou valores
superiores na PAS e PAD pré-teste, pico, 1º e 2º minuto de recuperação do
TECP, e na PAD do 4º minuto de recuperação (Tabela 10).
Tabela 10: Pressão arterial durante o TECP - SMet NT vs. C
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
P
Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço
PAS pré-teste (mmHg) 112±8 122±8* <0,001
PAD pré-teste (mmHg) 75±8 83±6* <0,001
PAS pico (mmHg) 177±24 195±17* 0,007
PAD pico (mmHg) 79±10 91±11* 0,001
PAS 1ºmin rec (mmHg) 167±21 188±16* 0,001
PAD 1ºmin rec (mmHg) 78±11 87±10* 0,001
PAS 2ºmin rec (mmHg) 153±22 169±16* 0,001
PAD 2ºmin rec (mmHg) 76±9 85±8* 0,007
PAS 4ºmin rec (mmHg) 135±19 142±17 0,26
PAD 4ºmin rec (mmHg) 74±8 84±7* 0,001
PAS 1º min rec – PAS
pré-teste (mmHg) 56±20 66±17 0,09
Dados expressos em Média ± DP. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial
diastólica; PAS 1º min rec, 2º min rec, 4º min rec= pressão arterial sistólica do primeiro,
segundo e quarto minuto de recuperação do teste cardiopulmonar de esforço; PAD 1º min rec,
2º min rec, 4º min rec= pressão arterial diastólica do primeiro, segundo e terceiro minuto de
recuperação do teste cardiopulmonar de esforço.* p<0,05 vs. C.
50
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA).
Interessantemente, o grupo C apresentou valor da PAD sono superior ao
grupo SMet NT, porém no dipping noturno o grupo SMet NT apresentou valor
superior ao grupo C (Tabela 11).
Tabela 11: Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA)
- SMet NT vs. C
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
P
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)
PAS 24h (mmHg) 116±9 117±8 0,67
PAD 24h (mmHg) 78±9 76±7 0,32
PAS vigília (mmHg) 120±9 123±8 0,37
PAD vigília (mmHg) 82±9 81±8 0,76
PAS sono (mmHg) 107±12 104±8 0,40
PAD sono (mmHg) 71±10 64±7* 0,01
PAS despertar (mmHg) 116±12 119±10 0,37
PAD despertar (mmHg) 78±11 80±10 0,74
PAS dipping (%) 13±9 19±7* 0,04
Dados expressos em Média ± DP. PAS 24h= pressão arterial sistólica de 24 horas; PAD 24h=
pressão arterial diastólica de 24 horas; PAS vigília= pressão arterial sistólica de vigília; PAD
vigília= pressão arterial diastólica de vigília; PAS sono= pressão arterial sistólica de sono; PAD
sono= pressão arterial diastólica de sono; PAS despertar= pressão arterial sistólica de
despertar; PAD despertar= pressão arterial de despertar; PAS dipping= pressão arterial
sistólica de vigília – pressão arterial sistólica de sono. *p<0,05 vs. C.
Comportamento da pressão arterial durante o TECP - Área sob a curva
(ASC).
A ASC foi feita para analisar o comportamento da PAS (Figura 14) e
PAD (Figura 15) durante o TECP. O grupo SMet NT apresentou valores
maiores na ASC total (período de exercício e período de recuperação), quando
comparado ao grupo C. E isso foi observado também na análise da PAS e PAD
pela ASC separadamente do período do exercício (pré teste – pico), e nos
51
minutos de recuperação, sendo que o grupo SMet NT teve valores maiores que
C (Tabela 12).
Figura 14. Comportamento da pressão arterial sistólica (por meio da ASC) durante o teste de
esforço cardiopulmonar máximo entre o SMet NT e o C; PAS = pressão arterial sistólica.
*P<0,05 vs. C.
52
Figura 15. Comportamento da pressão arterial diastólica (por meio da ASC) durante o teste de
esforço cardiopulmonar máximo entre o SMet NT e o C; PAD = pressão arterial diastólica.
*p<0,05 vs. C.
53
Tabela 12: Comportamento da PA durante o TECP - Área sob a curva (ASC) -
SMet NT vs. C
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
P
Área sob a curva (ASC) - PAS
Pré-teste e pico 1547±456 1830±389* <0,03
Pico e 1º min de rec 171±22 190±15* 0,003
1º e 2º min de rec 159±21 178±15* 0,003
2º e 4º min de rec 285±35 311±29* <0,03
Área sob a curva (ASC) - PAD
Pré-teste e pico 826±237 1008±210* <0,01
Pico e 1º min de rec 79±10 88±10* 0,006
1º e 2º min de rec 77±10 86±9* 0,007
2º e 4º min de rec 150±18 168±12* 0,004
Dados expressos em Média ± DP. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial
diastólica; Pré-teste e pico= pressão arterial do pré-teste ao pico; Pico e 1º min de rec =
pressão arterial do pico ao 1º minuto de recuperação; 1º e 2º min de rec = pressão arterial do
1º ao 2º minuto de recuperação; 2º e 4º min de rec= pressão arterial do 2º ao 4º minuto de
recuperação; *p<0,05 vs. C.
54
Controle autonômico.
O grupo SMet NT apresentou valores inferiores ao grupo C na SBR+ e
na SBR-. E na ANSM o grupo SMet NT apresentou valor superior ao grupo C
(Tabela 13).
Tabela 13. Controle autonômico - SMet NT vs. C
C
(N=19)
SMet NT
(N=27)
P
Controle autonômico
SBR+ (mmHg/ms) 11±5 9±3* 0,04
SBR- (mmHg/ms) 12±5 10±3* 0,04
ANSM (disparos/min) 18±4 29±6* <0,001
SBR+ =sensibilidade barorreflexa para aumento da PA; SBR-=sensibilidade barorreflexa para
queda da PA ANSM= atividade nervosa simpática muscular.* p<0,05 vs. C.
Interessantemente, num subgrupo de pacientes com SMet NT (n=10, 37%) que
apresentaram PAS pico exagerada (PASEX, PAS>190 mmHg para mulheres e
>210 mmHg para homens) encontramos forte correlação da com a SBR- com a
PAS pico (Figura 16) e com a PAS no 1º min de recuperação (Figura 17).
55
Figura 16. Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-) com a
pressão arterial sistólica pico (PAS) do subgrupo de pacientes com SMet NT que apresentaram
PA exagerada (PASEX) no teste de esforço cardiopulmonar (TECP).
Figura 17. Correlação univariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-) com a
pressão arterial sistólica (PAS) no 1º min de recuperação do subgrupo de pacientes com SMet
NT que apresentaram PAS exagerada (PASEX) no teste de esforço cardiopulmonar (TECP).
56
DISCUSSÃO
57
O principal achado do presente estudo é que pacientes com SMet, mas
com nível normal de PA clínica, apresentam resposta exacerbada da PA em
resposta ao exercício máximo, especificamente, apresentam resposta
exacerbada da PA no pico do esforço e na recuperação pós-esforço.
Interessantemente, no subgrupo de pacientes com SMet e com nível normal de
PA clínica que apresentaram resposta exagerada da PAS no pico do esforço
(homens > 201 mmHg e mulheres >190 mmHg), houve forte correlação entre a
PAS pico e a PAS no 1º min de recuperação com a sensibilidade barorreflexa
para queda da PA.
A relevância do presente estudo é que pela primeira vez foi observado o
comportamento da PAS e PAD durante o TECP e na MAPA de 24 horas em
pacientes com SMet na ausência da hipertensão como fator de risco
cardiovascular. Portanto, a hipótese que estes pacientes apresentassem
resposta exacerbada durante o TECP e SBR diminuída, bem como, ANSM
aumentada, fora confirmada. Isso foi questionado, pois a obesidade visceral é
frequente nesses pacientes (Drager LF et al, 2010) o que corrobora com os dados do
presente estudo, no qual 95% dos pacientes apresentam este fator de risco
como mais frequente.
De fato, a obesidade visceral tem sido considerada a base da SMet por
estar diretamente relacionada às alterações fisiopatológicas que progridem
para os outros fatores de risco da SMet. Estudos (Toschi-Dias et al, 2013) demonstram
que a pacientes com SMet, apresentam atividade nervosa simpática
aumentada, além de apresentar diminuição da sensibilidade barorreflexa
quando na presença da apneia obstrutiva do sono.
Além do mais, Lambert GW e cols. (2010), sugerem que a ANS é um
mediador para a diminuição da SBR, inflamação, mudanças hemodinâmicas,
hiperinsulinemia entre outras, e que a presença da obesidade, seja ela
sistêmica ou visceral, predispõe à hipertensão, ao DM II e à AOS, condições
que quando sobrepostas potencializam o risco cardiovascular. A divisão dos
grupos pela classificação da PA trouxe a luz que a diminuição da SBR não
ocorre exclusivamente nos indivíduos com diagnóstico clínico de HAS, isto é,
na situação de repouso. Pudemos demonstrar que o exercício físico, que é a
melhor condição fisiológica de estresse cardiovascular, expõe precocemente o
58
comprometimento autonômico/hemodinâmico possivelmente deflagrado pelos
outros fatores de risco, como glicose aumentada e dislipidemia, condições
sabidamente envolvidas no desbalanço autonômico.
Como exposto por Seravalle e cols. (2015), é de se esperar que
pacientes pré-hipertensos e hipertensos apresentem uma PA exacerbada no
TECP e na MAPA de 24h. De fato, 81% de hipertensos e 55% de pré-
hipertensos apresentaram PA exagerada no pico do esforço. O que é
surpreendente é o fato de que 37% (n=10) dos pacientes com SMet sem HAS
também apresentaram PA exagerada no pico do esforço. Mais interessante
ainda, foi que nessa subpopulação a PAS encontrada no pico do esforço se
correlacionou fortemente com a SBR-. Além disso, a resposta exagerada da
PA que 37% dos pacientes com SMet e normotensos apresentaram, também
pode ser explicada, pela a ativação simpática, que não tem hipertensão, mas
apresentam alterações metabólicas, como resistência a insulina, dislipidemia e
obesidade visceral.
De fato, os pacientes hipertensos apresentam exacerbação da PA
durante o TECP e essa resposta da PA está relacionada com a disfunção
endotelial, consequentemente, com a formação de com placa de aterosclerose,
como demonstrado no estudo de Wahab MAKA (2015). Ele avaliou em 52
homens de meia idade (>40 anos), hipertensos, a camada intima média e a
resposta da PA durante o TECP. Neste estudo, ele observou que todos
pacientes apresentavam alterações na camada intima média e que somente os
31 pacientes que apresentaram PASEX, a disfunção endotelial estava
associada à formação de placa aterosclerose e por este motivo, a resposta da
PA durante o TECP estava exacerbada. Portanto, pode-se projetar este estudo
para os pacientes com SMet (HT, PHT e NT), pois se eles demonstraram
PASEX durante o TECP e esta alteração esta relacionada diretamente com a
formação de placa de aterosclerose, e já se sabe que estas placas diminuem a
luz do vaso, bem como geram um resistência vascular, é plausível, que a
resposta aumentada da PA durante o TECP seja pela possível formação de
placas de aterosclerose nos pacientes com SMet independente da HAS.
Um comentário importante apresentado por Doumas M e cols. (2015) é
que, além de ser observado se os pacientes de fato apresentam PA clínica de
59
pré-esforço em níveis normais, é importante atentar-se as possíveis patologias
que o paciente apresenta, como obesidade visceral. Pois, quando o paciente
apresenta a PASEX, além de ser um indicativo do desenvolvimento da HAS e
propensão para eventos cardiovasculares, é necessário atentar-se a lesão em
órgão alvo, como rins, cérebro, fígado e olhos; quando o paciente é
normotenso e sem fatores de risco aparente e apresenta PASEX, há maiores
chances dele desenvolver lesão em órgão alvo.
A dislipidemia, avaliada através do triglicérides aumentado e HDL-c
diminuído em pacientes com SMet, não foi diferente nos grupos separados pela
classificação da PA. De fato, os pacientes tinham a mesma idade e eram
sedentários, fatores influenciadores dos níveis séricos do triglicérides e HDL-c.
Estudos têm demonstrado que o HDL-c pode diminuir com o decorrer dos
anos, em indivíduos não praticante de exercício físico e obeso, como no caso
dos pacientes do presente estudo. Os triglicerídeos seguem o mesmo perfil,
pois com o sedentarismo e aumento de gordura corporal há,
consequentemente, aumento dos níveis circulantes deste substrato (Fodor G et al,
2011).
A análise em separado de pacientes com SMet normotensos evidenciou
que, tanto durante o exercício como na recuperação pós-esforço máximo, estes
pacientes já apresentam valores pressóricos exacerbados. Dados da literatura
demonstram que pacientes com SMet tem rigidez arterial e resistência
periférica aumentadas, e que estas alterações estão associadas à disfunção
autonômica (Zago AS et al, 2006, Laterza M et al, 2007 e Seravalle G et al, 2015).
Além das alterações vasculares, foi demonstrado por Cepeda FX e cols.
(2015), em estudo com pacientes com SMet associada a AOS, que a FC de
repouso está aumentada. Sendo a SBR dependente da FC para ajustar a PA
momento a momento, é de se esperar que estes pacientes apresentem a SBR
diminuída. Adicionalmente, Peçanha T e cols. (2016) sugeriram que pacientes
hipertensos apresentam a FC de recuperação prejudicada quando comparada
com pacientes sem esta patologia. Com isso, não se sabia até o presente
momento que pacientes que não apresentem HAS poderiam apresentar a SBR
diminuída. Porém, nos pacientes normotensos do presente estudo
evidenciamos diminuição na SBR, provavelmente devido aos demais fatores de
60
risco cardiovascular. Além disso, em ambos os estudos, Cepeda FX e cols.
(2015) e Peçanha T e cols. (2016), a ANSM estava aumentada, o que
corrobora com os achados do presente estudo.
Já na MAPA de 24h, somente o grupo SMet HT apresentou valores
maiores de PAS e PAD de 24h, vigília, sono, despertar, e no dipping noturno
comparado aos outros 3 grupos. Este achado corrobora com o estudo de
Seravalle e cols. (2015), já citado, no qual é sugerido que a presença de
pacientes pré-hipertensos, com valores próximos tanto aos hipertensos como
aos normotensos, dificulta a observância de diferenças.
Com isso em mente, resolveu-se comparar o grupo SMet NT versus o C,
e as diferenças ficaram evidentes. Na MAPA os pacientes com SMet NT
apresentaram maior dipping noturno, algo já evidenciado no estudo de Johnson
AW e cols. (2016). No estudo citado, foi demonstrado que há uma associação
entre a PA da MAPA de 24h com a SBR. Portanto, na parte 2 do presente
estudo, quando se compara o grupo SMet NT versus C, é confirmada que os
demais fatores de risco da SMet influenciam na resposta da PA durante o
TECP, da MAPA de 24h e no desbalanço autonômico. Recentemente, Lambert
EA e cols. (2015) confirmam a nossa tese, na qual os fatores de risco
cardiovascular têm importante influência na ANS, e esta está diretamente
associada ao substrato fisiopatológico para o desenvolvimento das patologias,
como o diabetes e a hipertensão. Nesta revisão, os autores sugerem também
que SBR está diminuída em pacientes que apresentam ANSM aumentada.
Tzemos N e cols. (2009) sugerem que os fatores vasodilatadores
derivados do endotélio podem estar envolvidos no aumento exacerbado da
PAS durante o TECP, ocasionando o desenvolvimento da PASEX. Isso pode
explicar em parte, os achados do presente estudo. Pois, os pacientes com
SMet na ausência da hipertensão, já apresentam um exacerbação da PA no
pico do esforço máximo.
Já no estudo de Shim CY e cols. (2008), realizado em pacientes
hipertensos na presença e ausência da PASEX, foi observado que estes
pacientes apresentam níveis aumentados de renina, aldosterona e
catecolaminas. Entretanto, somente a angiotensina II apresentou correlação
com a PA pico e com a PA de recuperação nos hipertensos na presença da
61
PASEX. Dessa forma, pode se projetar este achado para os pacientes com
SMet hipertensos, porém ainda é necessário de mais estudos para confirmar
que estes hormônios vasoativos -renina, aldosterona e catecolaminas- estejam
envolvidos na resposta exacerbada da PA durante o exercício (TECP) em
pacientes com SMet na ausência da hipertensão.
Além do mais, o estudo de Hammer M e cols. (2012), realizado em
pacientes saudáveis de meia idade e com histórico de doenças
cardiovasculares, foi analisado os biomarcadores de inflamação vascular
(proteína C reativa, fibrinogênio, fator de necrose tumoral interleucina 6 e fator
de von Willebrand), e observou-se que os pacientes que apresentaram PASEX
no TECP submáximo, apresentavam gordura visceral aumentada.
Interessantemente, encontrou-se uma correlação entre os biomarcadores
inflamatórios e a PASEX. Portanto, este achado sustenta a ideia que os
pacientes com SMet apresentam a resposta exacerbada da PA durante o
TECP, pois esses pacientes apresentam como fator de risco mais frequente
(90%) a obesidade visceral.
Outro fato importante a ser analisado é a questão do gênero, idade e
nível de atividade física, pois estes fatores são de extrema importância no grau
de patologia que pode ser desenvolvida pelos pacientes. No estudo follow-up
feito por Thanassoulis G e cols. (2012), realizado com 2115 pessoas entre 34-
81 anos (53% mulheres); o estudo começou com os sujeitos ainda crianças
(1971) e a cada 4 anos eles eram avaliados. Foi identificado relação entre a
resposta da PA durante o TECP e os fatores de risco cardiovasculares, a
idade, a PA clínica, o tabagismo e o IMC. Além do mais, foi observado que
houve relação entre a PAD do exercício e a PAS de recuperação.
Estes achados são encontrados nos pacientes do presente estudo com
SMet (HT, PHT e NT), os quais apresentaram resposta exacerbada da PA
durante o TECP, sendo que cerca de 40% apresentaram PASEX.
Com isso, podemos concluir que mesmo na ausência da HAS, a PASEX
em indivíduos de meia idade (>40 anos), sedentários, com alteração nos níveis
séricos sanguíneos (glicemia aumentada e dislipidemia), podem apresentar
PASEX, que está associada à diminuição da SBR.
62
Além das alterações autonômicas, um dos mecanismos envolvidos na
exacerbação da PA no exercício máximo é a redução da disponibilidade do
óxido nítrico na circulação sanguínea em razão da exposição crônica dos
fatores de risco cardiovascular (fatores de risco da SMet), o que causa
disfunção endotelial e rigidez arterial. Dessa forma, ocorre um desequilíbrio na
biodisponibilidade de elastina e colágeno, potencializando o aumento da PA.
Karavelioglu Y e cols. (2013) demonstraram em pacientes idosos
normotensos com DM II, que a PAS e PAD na MAPA de 24h, não era diferente
do grupo controle. Porém, no TECP esses pacientes com DM II apresentaram
valores exacerbados na PAS pico e na PAS de recuperação. Este estudo
reforça o achado do presente estudo, ao não encontrar diferença intragrupos
da SMet (HT, PHT e NT) e isoladamente (SMet NT vs. C) na PA da MAPA de
24h. De fato, a glicemia alterada influencia na resposta pressórica no exercício,
pois já se sabe que a resistência à insulina diminui a complacência dos vasos e
aumenta a ANS. A hiperativação simpática via alterações glicêmicas, influencia
na ativação dos barorreceptores, causando um desbalanço autonômico, pois
com o simpático hiperativado o SN parassimpático não consegue entrar em
ação, dessa maneira, ocorre um desbalanço autonômico.
Em estudo de Weston KS e cols. (2013), pacientes de meia idade (>40
anos) com DM II normotensos, apresentaram PASEX; neste estudo, os autores
atribuíram a resposta exacerbada da PAS pico à atenuação na FC de
recuperação, e discutiram que provavelmente este prejuízo acarrete a inibição
dos barorreceptores. Interessantemente, os pacientes DM II e com PASEX não
apresentavam PA de repouso aumentada, achado semelhante ao encontrado
nos pacientes com SMet NT do presente estudo.
Kasiakogias A e cols. (2013) analisaram a MAPA de 24h e o
comportamento da PA durante o TECP em pacientes maiores de 35 anos
hipertensos na presença ou ausência de AOS. Neste estudo notou-se que os
pacientes hipertensos com AOS apresentavam valores de PA maiores que
hipertensos sem AOS na PAS pico durante o TECP. Interessantemente, não
houve diferença entre os grupos com e sem AOS na PA de 24h. Portanto,
estes achados reforçam os achados do presente estudo. Porém, nosso estudo
acrescenta a literatura, pois a PAS do 1º e 2º minuto de recuperação estavam
63
aumentadas quando comparadas com o grupo controle saudável. A FC de
recuperação prejudicada nesses pacientes com SMet, como demonstrado em
estudo anterior de Cepeda FX e cols. (2015), poderiam explicar, em parte, os
nossos resultados. Essas respostas hemodinâmicas prejudicadas se devem
em grande parte ao aumento da ANSM e à diminuição da SBR nestes
pacientes, sendo que, esse desbalanço cardiovagal exacerba a PA tanto em
repouso, quanto em exercício.
Outra maneira de analisar o comportamento da PA foi através da área
sob a curva (ASC), já utilizada por Jae SY e cols. (2015). Eles acompanharam
por 12 anos, 3742 homens de meia idade (>40 anos) saudáveis, o
comportamento da PA durante o TECP e as medidas clínicas de PA. Foi
constatado que indivíduos que apresentaram um elevação exacerbada da PA
durante o TECP (17%), com o passar de 5 anos, cerca de 10% destes homens
desenvolveram hipertensão. Os autores sugerem que os mecanismos
envolvidos na exacerbação da PA durante o TECP são a diminuição da
disponibilidade de vasodilatadores dependentes do endotélio e o aumento da
resistência vascular periférica, além da hiperatividade simpática e de um
desbalanço autonômico. Estes achados reforçam os vistos nos nossos
pacientes com SMet (HT, PHT e NT), corroborando que em pacientes com
SMet, a exacerbação da PA durante o TECP está diretamente associada com o
disfunção autonômica e ainda, os pacientes que apresentam tais prejuízos,
apresentam PASEX, fatores que predispões esses indivíduos à eventos
cardiovasculares.
Na revisão de Smith RG e cols. (2009) discutem sobre os termos usados
para essas respostas exacerbadas da PA ao esforço. Os dois termos utilizados
para classificar a PA exagerada durante o TECP no âmbito acadêmico são
“hipertensão por meio do exercício” ou “PASEX durante o exercício”. Eles
dizem que não existe termo correto, porém, quando o sujeito apresenta
inicialmente a PA em níveis de normalidade antes o exercício e durante o
TECP apresenta PASEX, o correto a ser utilizado é “PASEX durante o
exercício”. Contudo, quando o sujeito já apresenta PA aumentada (pré-
hipertensão ou hipertensão), o termo correto a ser utilizado é “hipertensão por
meio do exercício”. Seguindo esta orientação, os pacientes controle saudável e
64
SMet NT desse estudo apresentaram “PASEX durante o exercício”, e os
pacientes com SMet (HT e PHT) apresentaram “hipertensão por meio do
exercício”.
Interessantemente, há somente 1 estudo (Kasiakogias A et al, 2013) na literatura
com tais pacientes. No presente estudo não encontramos associação do
PASEX com a MAPA de 24h. O que pode ter ocorrido é a interferência da
quantidade de variáveis influenciadoras nas análises realizadas. Outro achado
relacionado com o sono o dipping noturno, que se demonstrou maior no grupo
com SMet HT quando compara ao grupo SMet (PHT e NT). Isso se deve ao
desbalanço autonômico, que já se sabe influência na PA durante o sono e no
despertar.
Há uma escassez na literatura sobre o comportamento da PA no
cotidiano e no exercício em mulheres. Há poucos estudos na literatura com o
sexo feminino, e quando há, elas estão sendo comparadas com o sexo
masculino. Após a menopausa, as mulheres apresentam valores aumentados
de PA, por ocorrer nessa fase à diminuição dos hormônios protetores
(estrogênio e progesterona), responsáveis pela ativação de enzimas
vasodilatadoras. Tanto que, no estudo de Lew J e cols. (2017) com homens e
mulheres, no qual foi realizada uma análise dos biomarcadores de doenças
cardiovasculares, observou-se que as mulheres apresentam caminhos
fisiopatológicos distintos dos homens, bem como, maior adiposidade, disfunção
endotelial e recrutamento de células inflamatórias. Isso contribui para o
desenvolvimento e complicação de doenças cardiovasculares.
Contudo, no presente estudo, observou-se que as mulheres
apresentavam valores de PA parecido com as dos homens, assim como nos
valores de HDL-c e de circunferência abdominal. Por essa razão, pode-se dizer
que as modificações específicas no sexo feminino que ocorreram nos estudos
citados, no presente estudo não foram observadas (dados não apresentados).
Há ressalvas nesta afirmação, pois está bem estabelecido que o metabolismo
feminino difere do masculino em vários aspectos, como na distribuição,
quantidade e proporção de tecido muscular e de gordura corporal.
Portanto, a maior relevância do achado do presente estudo é demonstrar
que através de um teste de fácil acesso, como o TECP, sujeitos de meia idade,
65
sedentários e que estejam acima do peso, mas normotensos, podem
apresentar níveis elevados de PA durante o TECP, e que esta resposta
exacerbada da PA tem um significado clínico importante, pois pode significar
que esses indivíduos têm disfunção autonômica e maior risco cardiovascular. É
essencial destacar que mesmo na ausência da SMet, cerca de 21% do
pacientes saudáveis apresentaram PASEX. Dessa maneira, é de utilidade
clínica analisar com rigor o comportamento da PA durante o TECP, pois a partir
deste estudo, ela torna-se uma ferramenta tanto para identificar desbalanço
autonômico como de precoce prognóstico de hipertensão arterial, ambos
substratos para a ocorrência de eventos cardiovasculares.
66
CONCLUSÕES
67
Pacientes com SMet na ausência e na presença do fator de risco PA
apresentam PAS e PAD exacerbada durante o TECP e diminuição da SBR,
bem como, aumento da ANSM. Contudo, cerca de 40% dos pacientes com
SMet normotensos apresentam PA pico exagerada, algo preocupante, pois
este é um marcador de morbimortalidade.
Dessa maneira, ao realizar TECP é importante observar se o paciente
apresenta fatores de risco cardiovascular (SMet) e se apresenta PA de pico
exagerada. Pois, estes indicadores podem demonstrar uma hipertensão
mascarada, ANSM aumentada e SBR diminuída, estes últimos também são
marcadores de morbimortalidade. Portanto, o TECP pode ser uma ferramenta
importante para diagnostico e prognostico de doenças cardiovasculares, bem
como prevenção de eventos cardiovasculares.
68
LIMITAÇÕES
69
Nós reconhecemos algumas limitações nesse estudo. Não avaliamos o
principal mecanismo de disfunção endotelial que é o estresse oxidativo,
portanto não podemos afirmar que os pacientes apresentam esta disfunção.
Uma possível limitação diz a respeito à avaliação da ANSM e da SBR,
que foi realizada em repouso em outro momento, quando o ideal é verificar as
respostas simpáticas e parassimpáticas durante o TECP. Entretanto, por
questões metodológicas, este exame não poderia ser realizado
concomitantemente ao TECP, podendo comprometer a capacidade explicativa
da ANSM e da SBR sobre a resposta ao esforço.
70
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85
ANEXO A
86
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instruções para preenchimento no verso)
_________________________________________________________________
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL
LEGAL
1. NOME DO PACIENTE:......................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M Ž F Ž
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ................................................................................. Nº ........................... APTO:
BAIRRO: ........................................................................ CIDADE........................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............)
2. RESPONSÁVEL LEGAL
..............................................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.)
..................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M Ž F Ž
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: ............................................................................................. Nº ................... APTO:
.............................
BAIRRO: ................................................................................ CIDADE: ..........................................
CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............)..........................................
87
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Dieta Hipocalórica e Exercício Físico em
Pacientes com Síndrome Metabólica e Apnéia do Sono
PESQUISADOR: Dra. Ivani Credidio Trombetta
CARGO/FUNÇÃO: Profa. Educação Física da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do
Exercício InCor - HC FMUSP
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº CREF 019280-G e Nº Matr. HC: 26.097
UNIDADE DO HCFMUSP: Instituto do Coração
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO Ž RISCO MÍNIMO X Ž RISCO MÉDIO Ž
RISCO BAIXO Ž RISCO MAIOR Ž
(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do estudo)
4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 48 meses
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III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU
REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:
1. Justificativa e os objetivos da pesquisa ; 2. Procedimentos que serão utilizados e
propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são experimentais; 3.
Desconfortos e riscos esperados; 4. Benefícios que poderão ser obtidos; 5.
Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo.
1. Justificativa e os objetivos da pesquisa: A síndrome metabólica se caracteriza pela
obesidade abdominal que favorece a apneia obstrutiva do sono (interrupções da
respiração durante o sono). Devido a isso, avaliaremos 40 indivíduos nos quais
estudaremos a apneia obstrutiva do sono e os efeitos da dieta e do exercício físico.
Veremos se essas intervenções podem melhorar o padrão de sono e ajudar a diminuir
as alterações presentes nesta doença.
2. Procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação dos
procedimentos que são experimentais:
Os procedimentos serão realizados no início, após 4 meses de período controle ou após 4 meses
de dieta e treinamento físico.
Polissonografia: O sr(a) passará uma noite no Instituto do Coração, para realizar a
polissonografia. Esse exame serve para avaliar o seu padrão de sono e ver se o sr(a)
apresenta algum distúrbio do sono, como a “apneia obstrutiva do sono”. Nesse exame
serão colocados eletrodos (adesivos) no seu peito e cabeça. Esse aparelho permite que
sejam observados aspectos respiratórios, detecção de movimentos do corpo durante a
noite, além da atividade cerebral.
Ergoespirometria: O sr(a) respirará através de um bucal conectado a um aparelho (não
respirará pelo nariz) e realizará uma sessão de exercício na bicicleta cuja carga iniciará
baixa e irá aumentando até o máximo que o sr(a) aguentar, por aproximadamente 10
minutos. Essa avaliação serve para medir a sua capacidade física e ver como seu
organismo (principalmente o seu coração e pulmão) responde ao esforço.
Coleta de sangue: será coletado sangue de uma veia do braço para medir os
triglicérides, o colesterol total e frações, as gorduras presentes no sangue (ácidos
graxos), além de outros hormônios e agentes inflamatórios. Após a coleta de sangue,
você receberá um xarope com 75g de glicose para tomar, e amostras de sangue serão
coletadas de meia em meia hora por 4 vezes (2 horas), para a medida da glicemia e
insulina. O seu sangue será guardado em freezer para futura análise de todos estes
elementos.
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Avaliação da pressão arterial de 24 horas: Será colocado um aparelho de pressão
automático no seu braço, ligado a um gravadorzinho prezo ao cinto da calça. O Sr. (a)
ficará com o aparelho que gravará a sua pressão arterial por 24 horas (1 dia).
Avaliação da composição corporal: Na posição deitada, serão colocados 2 eletrodos
(adesivos) no seu peito do pé direito e no 2 dorso da sua mão direita (iguais aos usados
no eletrocardiograma). Este exame medirá quantos quilos o seu corpo tem de gordura e
de músculo.
Avaliação Neurovascular: Durante esse exame, serão realizadas as seguintes
avaliações:
Avaliação dos quimiorreceptores periféricos e centrais: O sr(a) irá respirar (pela boca)
através de um bucal, por 3 vezes, por um período de 5 minutos cada vez, uma mistura de
gases que existe no ar, porém com concentrações um pouco diferentes das existentes no
ar que o sr(a) respira. Isso é necessário para ver como o seu organismo reage a
diferentes concentrações de oxigênio.
Microneurografia: serão colocadas duas agulhas bem finas na sua perna para sabermos
a quantidade de atividade do seu nervo da perna.
Pletismografia: serão colocados dois manguitos, semelhantes ao aparelho de pressão,
um no braço e um no punho, e um elástico fino no antebraço, para medida da quantidade
de sangue do vaso sanguíneo do antebraço.
Eletrocardiografia: serão colocados eletrodos no peito para controlar os batimentos do
coração.
Finapress: será colocado um medidor de pressão no dedo médio da mão para se medir
continuamente a pressão arterial.
Cinta Respiratória: será colocada uma cinta logo abaixo do peito para se registrar
continuamente a respiração.
Dieta hipocalórica: o sr(a) será orientado a realizar dieta hipocalórica e passará em
consultas semanais para controle de peso. A dieta terá duração de 3 meses.
Treinamento físico: terá duração de 3 meses e será realizado três vezes por semana. O
exercício será feito em bicicleta por até 40 minutos e mais 15 minutos de exercícios para
fortalecimento de alguns músculos. O treinamento será realizado na Unidade de
Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício (bloco II – 1º subsolo), do Instituto
do Coração.
3. Desconfortos e riscos esperados:
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Polissonogragia: risco mínimo.
Ergoespirometria: O fato do sr(a) respirar só pela boca nesse exame pode deixar a sua
boca um pouco seca. Por ser um teste máximo, o sr(a) estará sujeito aos riscos que
ocorrem quando o sr(a) faz um esforço (sua pressão pode aumentar exageradamente,
podem ocorrer arritmias ou isquemia do coração), porém, quando o médico cardiologista
que estará realizando seu exame observar qualquer alteração que envolva um risco
maior para o sr(a), o teste será interrompido.
Coleta de sangue: O sr(a) poderá apresentar um hematoma no antebraço no local que
foi coletado o sangue.
Avaliação da Pressão Arterial de 24 horas: O sr(a) poderá ter o seu sono atrapalhado,
pois o aparelho apertará ligeiramente o seu braço a cada medida da pressão arterial (de
20 em 20 minutos).
Avaliação da composição corporal: risco mínimo.
Avaliação dos quimiorreceptores periféricos e centrais: Raramente, o sr(a) pode
sentir tontura e batedeira no coração.
Microneurografia: Durante a colocação das agulhinhas na sua perna, o sr(a) poderá ter
sensação de “choquinho” no peito do pé e dedos do pé, e leve dor no local da agulha.
Após o exame, o sr(a) poderá sentir leve dor ou um leve choque ao tocar no local onde
foi colocada a agulha ou até um pouco de fraqueza muscular na perna durante as duas
primeiras semanas após o exame. Raramente (1 a cada 600 casos), essas sensações
podem durar por um período de até 2-3 meses.
Pletismografia: risco mínimo.
Eletrocardiografia: risco mínimo.
Finapress: risco mínimo.
Cinta Respiratória: risco mínimo.
Polissonografia: risco mínimo.
Dieta hipocalórica: risco mínimo.
Treinamento físico: Durante o exercício, mesmo em uma intensidade baixa, pode haver
o risco de ocorrerem arritmias, isquemia do coração ou lesões musculares. Contudo,
todas as sessões de treinamento físico serão conduzidas por profissionais de Ed. Física
especializados e haverá um médico cardiologista de plantão na Unidade para o
atendimento a qualquer emergência que ocorra.
4. Benefícios que poderão ser obtidos:
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• Para o sr (a): A dieta hipocalórica levará a um emagrecimento. O treinamento físico
melhorará sua condição física. As duas condutas trazem benefícios à saúde, pois
podem ajudar a diminuir a pressão arterial, o colesterol, a obesidade, etc, melhorando
a qualidade de sua vida.
• Para os pesquisadores: Melhor compreensão do controle neurovascular e sua relação
com a apneia obstrutiva do sono e os componentes quimiorreflexos, além dos efeitos
da dieta e do treinamento físico no controle neurovascular na síndrome metabólica.
5. Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo:
Nenhum.
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IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO
SUJEITO DA PESQUISA:
O Sr(a). terá:
1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios
relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.
2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar
do estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência.
3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.
4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde,
decorrentes da pesquisa.
5. viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.
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V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS
PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE
INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.
Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício:
Ivani Credidio Trombetta.
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – 1ºSS
F: (011) 3069 5099/ F: (011) 3069 5043
VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:
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VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que
me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa
São Paulo, de de 2013.
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assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome Legível)
INSTRUÇÕES PARA PREENCHIMENTO
(Resolução Conselho Nacional de Saúde 196, de 10 outubro 1996)
1. Este termo conterá o registro das informações que o pesquisador
fornecerá ao sujeito da pesquisa, em linguagem clara e accessível,
evitando-se vocábulos técnicos não compatíveis com o grau de
conhecimento do interlocutor.
2. A avaliação do grau de risco deve ser minuciosa, levando em conta
qualquer possibilidade de intervenção e de dano à integridade física
do sujeito da pesquisa.
3. O formulário poderá ser preenchido em letra de forma legível,
datilografia ou meios eletrônicos.
4. Este termo deverá ser elaborado em duas vias, ficando uma via em
poder do paciente ou seu representante legal e outra deverá ser
juntada ao prontuário do paciente.
5. A via do Termo de Consentimento Pós-Informação submetida à
análise da Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa
-CAPPesq deverá ser idêntica àquela que será fornecida ao sujeito
da pesquisa.