Post on 19-Aug-2015
A Degradação Forçada Além da Legislação
Uma Ferramenta para o Desenvolvimento Racional de Formulações Estáveis
Giordano Trazzi, PhD
Julho de 2015
Degradação Forçada: Marcos Científicos e Regulatórios
2003 2008 2012 2015
• SOPs – Culturas Organizacionais • Literatura Científica • Workshops / Congressos
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
RE 560/2002 - GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE 2.2.6. o protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físico-químicas e biológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradação, utilizando-se metodologia adequada. ICH Q1A - STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS 2.1.2. Stress Testing Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products, which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures… (...) It should include the effect of temperatures humidity, oxidation, and photolysis… The testing should also evaluate the susceptibility of the drug substance to hydrolysis across a wide range of pH…
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
RE 899/2003 - GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS 2.1. Especificidade e Seletividade 2.1.2. (...) a especificidade pode ser determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não contaminadas (...) Estas comparações devem incluir amostras armazenadas sob condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação). ICH Q2 - VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES 1. SPECIFICITY 1.2. Assay and Impurity Test(s) For the impurity test, the discrimination may be established by spiking drug substance or drug product with appropriate levels of impurities and demonstrating the separation of these impurities individually and/or from other components in the sample matrix. (…) As appropriate, this should include samples stored under relevant stress conditions: light, heat, humidity, acid/base hydrolysis and oxidation.
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
INFORME TÉCNICO 01/2008 – ESCLARECIMENTO SOBRE A REALIZAÇÃO DO ENSAIO DE IDENTIFICAÇÃO E QUANTIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO
A empresa deverá apresentar estudos iniciais submetendo o medicamento a condições de estresse e análise crítica. O objetivo deste teste não é degradar totalmente o composto, mas sim Promover uma degradação de pequena extensão 10-30%. Na ausência total de degradação do composto após 10 dias, o fármaco é considerado estável. Se a degradação for menor que 10% deve-se aumentar as condições de estresse. WHO TECH. REP. 929 ANN. 5 APP. 3 - PREFORMULATION STUDIES The objective is not to completely degrade the API, but to cause degradation to occur to a small extent, typically 10–30% (…). If no degradation products are detectable after 10 days (…) the API is considered stable. If degradation is detectable, but its extent is significantly less than 10%, then the stress factors, stress conditions or duration may need to be increased...
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
CP 11/2012 - ESTABELECE PARÂMETROS PARA A NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO...
Síntese de diversos guidelines internacionais. Intensa discussão técnica com o setor regulado.
RDC 58/2013 - ESTABELECE PARÂMETROS PARA A NOTIFICAÇÃO, IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO... PERFIL DE DEGRADAÇÃO: descrição dos resultados e das atividades analíticas utilizadas na detecção, identificação, elucidação estrutural e determinação quantitativa dos produtos de degradação presentes no insumo farmacêutico ativo e no medicamento. ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA: I - aquecimento; II - umidade; III - solução ácida; IV - solução básica; V - solução oxidante; VI - exposição fotolítica; e VII - íons metálicos. ...devem promover uma degradação superior a 10%... ...degradação for inferior a 10%, apresentar justificativa técnica...
ANÁLISE CRÍTICA DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
CP 68/2014 - GUIA REGULATÓRIO PARA OBTENÇÃO DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO... Estudo de degradação forçada: ferramenta de pesquisa utilizada para estabelecer a rota de degradação, a estabilidade intrínseca da molécula, indicando a força do procedimento analítico utilizado e a fundamentação científica para o desenvolvimento de métodos indicadores da estabilidade. É composto por uma introdução, uma parte experimental ou justificativa e uma conclusão...
Degradação Forçada: Evolução do Conceito
Perfil de Degradação
Pré-Formulação
Gera Informações
Teste de Stress
Validação
Aprova / Reprova
Validação / Seletividade (item de legislação)
Comportamento químico da formulação (item de legislação)
Como obter formulações quimicamente ESTÁVEIS...
Perfil de Degradação
Padrões
Comercialmente
Disponíveis
Estudos de
Degradação Forçada
PDs previamente conhecidos / esperados
Padrões analíticos disponíveis
PDs Identificados / Qualificados
Resultados de estabilidade OK?
SIM ou NÃO
Estudos de
Estabilidade
Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Ideal
DMF, Farmacopeias Artigos, Livros
Quimica in-silico Química in-cerebro
Perfil de Degradação
PDs Observados
Durante a Estabilidade
PDs “Desconhecidos”
< lim. Identif.
até 24º mês?
Estabilidade
Aprovada
S N
Identificado / Qualificado
Estabilidade OK? S / N
Identificar (LC-MS)
Sintetizar Padrão
Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Provável
Estudos de
Degradação
Forçada
Padrões
Comercialmente
Disponíveis
DMF, Farmacopeias Artigos, Livros
Quimica in-silico Química in-cerebro
0,2% - 0,5%
0,5% - 1,0%
LC-MS
Maior tolerância ao longo dos estudos de estabilidade
Limites para Produtos de Degradação: RDC 58/2013
Perfil de Degradação
PDs não previstos
Sem causa-raiz definida
Implementando o Perfil de Degradação: Cenário Indesejável
Estudos de
Degradação Forçada
Padrões
Comercialmente
Disponíveis
DMF, Farmacopeias Artigos, Livros
Quimica in-silico Química in-cerebro
PDs Observados
Durante a Estabilidade
Condições de Degradação
inadequadas
Refazer degradação forçada: Desenvolver Condições Adequadas
Confirmar seletividade do método analítico: Redesenvolver?
Estabilidade OK? SIM ou NÃO
Baertschi S.W. “Pharmaceutical Stress testing: predicting drug degradation” 2005, Taylor & Francis, 143-4.
Condições Relevantes de Degradação Forçada (endpoints)
Baertschi S.W. “Pharmaceutical Stress testing: predicting drug degradation” 2005, Taylor & Francis, 143-4.
Condições Relevantes de Degradação Forçada (endpoints)
Implementando o Perfil de Degradação: Considerações
Degradação Forçada: necessário etapa de desenvolvimento químico, envolvendo
determinação experimental cuidadosa de condições
Nem tudo é previsível em literatura / in-silico / in-cerebro
Permite inferência de causas-raiz para PDs observados
Identificação de PDs utilizando LC-MS: pode viabilizar limites maiores p/ PDs
identificados e qualificados
Nem todos os PDs possuem padrões prontamente disponíveis
Permite assegurar correlação de PDs com causas-raiz (mecanismo de reação)
Estratégias de Correção / Prevenção
Perfil de Degradação
PDs observados em
formulações-protótipo
envelhecidas
Identificação LC-MS
Causas-Raiz
Hidrólise? Oxidação?
Calor? Luz? Excipientes?
Degradação
Forçada
Química
Orgânica
Prevenção
Etapa Farmacotécnica
Excipientes
incompatíveis,
Estabilizantes,
Embalagens, etc
Aquisição de Padrões
Início do Projeto
Tempo hábil p/
Síntese Customizada
e Importação
Padrões
Comercialmente
Disponíveis
Estudos de
Degradação
Forçada
Implementando o Perfil de Degradação: Pré-Formulação
DMF, Farmacopeias Artigos, Livros
Quimica in-silico Química in-cerebro
PDs “Desconhecidos”
Limites restritivos
Risco de reprova em estudos
de estabilidade
RISCO
ALTO
PDs “Conhecidos”
Limites menos restritivos
Maior chance de sucesso em
estudos de estabilidade
RISCO
MODERADO
Causas-Raiz
Prevenção de formação
Máxima chance de sucesso em
estudos de estabilidade
RISCO
MÍNIMO
LC-MS
Stress
Química
Implementando o Perfil de Degradação: Pré-Formulação
Montelucaste de Sódio
H2O2
Luz
H+
Sulfóxido
Cis-isômero
Dehidro
Causas-Raiz direcionam ações
preventivas / corretivas
Sulfóxido: mitigar oxidação (embalagem / excipientes)
Cis-Isômero: mitigar exposição à luz (embalagem)
Dehidro: mitigar micro-ambientes ácidos (excipientes)
Omari M.M. et al J. Pharm. Biomed . Anal. 45 (2007), 465.
Montelucaste de Sódio
Omari M.M. et al J. Pharm. Biomed . Anal. 45 (2007), 465.
HCl
NaOH
H2O2
mix
Degradantes Típicos exclusivos em
cada condição de degradação
(marcadores)
Correlação PD – Causa-Raiz é direta
Lidocaína
Kadioglu Y et al. / IJPR (2013), 12 (4): 659-669
CH3
NH
CH3
O
N CH3
CH3
CH3
NH
CH3
O
N+
CH3
CH3
O-
CH3
NH2
CH3
O
N CH3
CH3
OH
+
H2O2
HCl
Hidrólise ou Oxidação??
Imprescindível Identificar PD
neste caso trata-se do N-óxido
(oxidação)
Raloxifeno
Baertschi SW et al. Pharmaceut. Dev. Tech. 2000, 5 (3), 303
H2O2
Estabilidade
(oxidação)
• Barreira de embalagem (O2 atmosférico)?
• Peróxidos em Excipientes?
Incompatibilidade
IFA - Excipientes
Duloxetina
Baertschi SW et al. J. Pharm. Sci. 1998, 87(1), 81
Degradação Forçada: Perfil de degradação predominante – hidrólise ácida
Estudos de Estabilidade: Perfil de degradação predominante – PDs desconhecidos
Duloxetina
Baertschi SW et al. J. Pharm. Sci. 1998, 87(1), 81
Estabilidade
LC-MS
HPMC-Acetate-Succinate
+
HPMC-Phthalate
revestimento entérico
Hidrólise OH
O
O
OH
OH
O
O
OH
Hidrólise Ácido succínico
Ácido ftálico Estudo de Compatibilidade IFA – Excipientes?
complementar ao estudo de degradação forçada...
Implementando o Perfil de Degradação: Recomendações
1. Executar a degradação forçada desde o início do projeto
2. Desenvolver condições de degradação apropriadas / realísticas
3. Conduzir estudos de compatibilidade IFA – Excipientes (mist. binárias)
4. Identificar os principais degradantes (padrões / LC-MS)
5. Estabelecer causas-raiz para os principais degradantes
6. Planejar formulações-protótipo explorando/mitigando causas-raiz
7. Envelhecer formulações-protótipo antes do estudo oficial de estabilidade
PERFIL DE DEGRADAÇÃO ROBUSTO
RISCO DE REPROVA EM ESTABILIDADE MINIMIZADO
Obrigado