4. Pâncreas Endócrino

Corte histológico do pâncreas

células acinares

ilhotas

Ilhotas de langerhans

Ilhota pancreáticaHá aproximadamente 1 milhão de ilhotas, elas constituem 1 a 1,5% da massa pancreática.Cada ilhota contém, em média, 2.500 células.

4.1. Hormônio Insulina4.1.1. Ativação do receptor das células –alvo pela insulina.

Estrutura do receptor para a insulina

Extracelular

Citoplasma

Receptor para a insulina

                                                                           

Mecanismo de ação da insulina

• A insulina se liga à subunidade do receptor tetramérico para a insulina, produzindo alteração de sua conformação. Esta alteração ativa a tirosina cinase na subunidade , que fosforila a si mesma, em presença de ATP. Ou seja, a subunidade se autofosforila. • A tirisina cinase ativada fosforila várias outras proteínas ou enzimas que participam das ações fisiológicas da insulina, incluino proteínas cinases, fosfatases, fosfolipases da membrana e proteínas G. Essa fosforilação ativa ou inibe essas proteínas, para produzir as diversas ações metabólicas da insulina.•O complexo insulina-receptor é internalizado por endocitose. A insulina é degradada por proteases intracelulares. O receptor é degradado por proteases, ou é

armazenado ou reciclado para a membrana celular, para ser usado novamente. A insulina regula para baixo (down-regulation) seus receptores, por diminuir a velocidade de sua síntese ou por aumentar a intensidade de sua degradação. A regulação para baixo do receptor para a insulina é, em parte, responsável pela menor sensibilidade à insulina dos tecidos-alvo, na obesidade.

• Além destas ações, a sinalização intracelular pela insulina, também estimula ou inibe a expressão gênica, de modo semelhante aos das somatomedinas (IGF-I e IGF-II). É possível que o hormônio internalizado também tenha ações diretas no núcleo, controlando a expressão gênica. • Meia-vida da insulina é de aproximadamente 6 min.

4.1.2. Ações da insulinaA. Sobre o metabolismo dos carboidratosB. Sobre o metabolismo dos lipídeosC. Sobre o metabolismo das proteínas

Ação da insulina promove o deslocamento de GLUT4 do citoplasma para a membrana. Este efeito ocorre nos tecidos insulino-dependente (tecidos adiposo e muscular).

Transporte de glicose

                                                                                                                                                                     

                                         

Músculo ou adipócito

Transportadores de glicose

Nome Locais de expressão Afinidade pela Glicose

GLUT 1 Rede vascular cerebral, hemácias e todos os tecidos

Alta (Km=1mmol/l)

GLUT 2 Fígado, células , rim e intestino.

Baixa (km= 15 – 20 mmol/l)

GLUT 3 Neurônios cerebrais e em todos os tecidos

Alta (Km=1mmol/l)

GLUT 4 Músculo e adipócitos Média (Km=2,25 - 5mmol/l)

GLUT 5 Jejuno e fígado Média (Km=6mmol/l)

Tecido insulino-dependente

Tecido insulino-dependente

Tecido insulino-dependente

4.1.3. Regulação da secreção de insulina

Feedback negativo simples

• A secreção de insulina aumenta de forma proporcional à glicemia:

Glicemia (mg/mL) Concentração de insulina no plasma (uU/mL)

80 à 100 (jejum) 10 (nível basal)

120 à 160 (estado alimentado)

5 à 10 vezes acima do basal

Acima de 250 15 à 24 vezes acima do basal.

4.1.4. Mecanismo de secreção de insulina, pelas células beta, estimulada pela glicose.

Mecanismo de secreção de insulina pela célula beta panceática.

GLUT2glicose

Canais de K+ ATP-dependente

Insulina secretadaCanal de Ca++ voltagem dependente

Vesículas com insulina

A insulina exibe uma resposta bifásica a um estímulo contínuo de glicose. Dentro de alguns segundos após a exposição à glicose, há pulso imediato de liberação de insulina, que atinge seu pico em 1 minuto e, depois, volta em direção á linha de base. Após 10 minutos de estimulação contínua, começa uma segunda fase de secreção com subida mais lenta da insulina a um segundo patamar, mais duradouro. Foram sugeridas explicações para a resposta bifásica: (1) existem compartimentos lábeis e estáveis de armazenamento que contém grânulos com diferentes sensibilidade à glicose; (2) a primeira fase representa a secreção de insulina previamente armazenada no citoplasma e a segunda fase representa a insulina recentemente sintetizada e resulta da estimulação do processo de síntese pela glicose.

Secreção bifásica da insulina

Fatores que afetam a secreção de insulina

Estimuladores da secreção

Amplificadores da secreção de insulina induzida por glicose

Inibidores da secreção

glicemia; aa (arginina e leucina);

AGL; estimulação

parassimpática (ach);

sulfoniluréias

Glucagon; GH; cortisol; peptídeo inibidor gástrico; CCK; secretina

Glicemia;Estimulação simpática via receptor 2

adrenérgico; somatostatina.

5 á 10% dos casos de diabetes.

Normalmente desenvolve-se na infância ou adolescência (diabetes juvenil).

As células beta estão lesadas e não secretam o hormônio insulina, portanto faz-se terapia hormonal diariamente.

Desenvolvimento abrupto.

Causas: autoimunidade / genético; virus.

Diabetes Mellitus Tipo I ou Diabetes Mellitus insulino – dependente (DMID).

4.1.5. Fisiopatologia da insulina

Tipos de Diabetes

Diabetes Mellitus Tipo II ou Diabetes Mellitus insulino – independente (DMII).

Diabetes Mellitus Tipo I ou Diabetes Mellitus insulino – dependente (DMID).

Incidência do diabetes tipo 1 e tipo 2

• Acredita-se que o DMID resulte de processo infeccioso ou tóxico dirigido às células em pessoas geneticamente pedispostas cujo sistema imune destrói as células , enquanto ataca o agente invasivo (autoimunidade). O sistema imune erroniamente atinge as proteínas das células que compartilham homologia com alguns peptídeos virais.

• Fatores associados à resposta autoimune: - Vírus (caxumba, rubéola e coxsackie); agentes químicos tóxicos, como vácor (um veneno para rato-nitrofeniluréia), e outras citotoxinas destrutivas como o cianeto de hidrogênio da tapioca estragada ou raiz da mandioca.

Aumento do débito urinário (poliúria) Perda de glicose na urina (glicosúria)Aumento da ingestão de água (Polidipsia)

Polifagia (aumento da ingestão alimentar)

Perda de peso corporal

Cansaço constante

Visão turva

Manifestações agudas do DMID (Tipo I)

Hiperglicemia

Aumento da degradação do tecido adiposo (lipólise)

Aumento da degradação das proteínas do

tecido muscular (proteólise).

Hipercalemia (elevação da concentração de K+ no LEC).

Desidratação intracelular e extracelular.

Glicemia normal (100mg/dL)

Glicemia no diabetes (acima de 180mg/dL)

Porque ocorre poliúria e polidipsia?

Diabete Tipo I

Metabolismo da glicose

Metabolismo dos lipídeos

Metabolismo das proteínas

Captação de glicosepelos tecidos-alvo.Oxidação da glicose.

Hiperglicemia

Glicosúria, poliúria, desidratação intracelular e extracelular, aumento da ingestão de água (polidpisia).

Lipólise[ácidos graxos] no sangue.Oxidação dos ácidos graxos.Formação de corpos cetônicos.

Proteólise[aa] no sangue.

Perda de massa magraPerda de

massa gordaCetose

Diabetes Mellitus Tipo II ou Diabetes Mellitus insulino – independente (DMII).

Causado pela diminuição da sensibilidade dos tecidos- alvo (tecidos muscular e adiposo) à ação da insulina (resistência á insulina).

Mais comum que o DMID (Tipo I), responsável poe cerca de 80 à 90% dos casos de diabetes.

Inicia-se após os 40 anos de idade.

Desenvolve-se de maneira gradual.

Está associado com aumento da concentração de insulina no plasma (hiperinsulinemia).

• 85% dos diabéticos tipo II são obesos, possuindo uma insensibilidade endógena à insulina positivamente correlacionada à presença de uma distribuição abdominal de gordura que produz uma razão cintura-quadril anormalmente alta. Localização da gordura na parte superior do corpo (abdome, tórax, face e pescoço).• Estudos tem mostrado que uma obesidade visceral relaciona-se com resistência à insulina, enquanto a gordura nos tecidos subcutâneos do abdome tem pequena ou nenhuma associação com insensibilidade à insulina. • Alguns autores consideram que o Diabetes tipo II é consequência da denominada Síndrome X - caracterizada pela resistência à insulina, obesidade, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia e hipertensão. Eles consideram que o comprometimento da ação da insulina predispõe à hiperglicemia, que, por sua vez, induz à hiperinsulinemia, pela qual, sendo de magnitude insuficiente para corrigir a hiperglicemia, surgirá o diabete tipo II.

                                                  

          

• O excesso de hormônio cortisol é considerado o fator mais importante no desencadeamento da síndrome X.

•Grande número de hormônios, direta ou indiretamente produzem hiperplasia das células e levam a um aumento crônico da secreção de insulina. A lista inclui, além do cortisol, o GH, estrogênio, lactogênio placentário humano e os hormônios da tireóide. Esses hormônios aumentam a secreção de insulina, sobretudo por antagonizarem sua ação e aumentarem sua necessidade pelos tecidos periféricos. O hiperinsulinismo consequente pode aumentar ainda mais a resistência periférica à insulina pela regulação decrescente dos receptores da insulina. Há também uma regulação decrescente dos GLUT4.

Biology of Insulin Response

Resistência à insulina e suas causas

Associação entre o obesidade e o desenvolvimento do diabetes

Teste de tolerância oral a glicose em pré-diabéticos e diabéticos Tipo II.

4.2. Hormônio Glucagon

4.2.1. Ações do glucagon:

(A)Sobre o metabolismo dos carboidratos

(B)Sobre o metabolismo dos lipídeos

(A)Sobre o metabolismo das proteínas

Catabolismo durante o jejum

4.2.2. Regulação da secreção de glucagon

5. Resumo da regulação da glicemia

Durante os estados alimentado e de jejum o mecanismo de feedback para secreção se insulina e glucagon mantém a glicemia controlada entre 80 à 100mg/dL.

Metabolism

Durante o estado de hipoglicemia (stress), além da secreção de glucagon, ocorre a estimulação de glicoreceptoes hipotalâmicos que determinam:

Secreção de catecolaminas pelas medulas adrenais,

Secreção de cortisol pelo córtex adrenal, Secreção de GH.

Todos esses hormônios promovem efeitos metabólicos que elevam e restabelecem a glicemia.

Durante outras situações de stress, por exemplo, durante atividade física, esses hormônios têm suas secreções estimuladas, uma vez que, o exercício aumenta o consumo de glicose e ácidos graxos.

HIPOGLICEMIA

GLICOCEPTORES (HIPOTÁLAMO)

HIPÓFISE

SECREÇÃO DE GH

ATIVAÇÃO DO SNS

SECREÇÃO DECATECOLAMINAS

ATIVAÇÃO DAS MEDULAS

SUPRA-RENAISPÂNCREAS

• Diminuem a captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular; •Diminuem a utilização intracelular de glicose (-glicólise), com exceção dos neurônios;• Estimulam a lipólise e desviam o metabolismo periférico para a utilização de ácidos graxos como fonte de energia• Estimulam a neoglicogênese e a glicogenólise hepática.

RESTABELECENDO A GLICEMIA

INIBIÇÃO DO SNPACTH

Supara-renal

Cortisol

GLUCAGONINSULINA

fígado

Elevam a glicemia